二甲雙胍、羅格列酮對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者炎癥因子影響的研究

李糧 趙凡 趙海桃 陳翠娟

【摘要】 目的： 探討二甲雙胍、羅格列酮對2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者血清炎癥因子水平的影響。方法：連續入組2017年4月-2019年4月本院新診斷的T2DM合并NAFLD患者60例，按照隨機數字表法將其分為二甲雙胍組和羅格列酮組，每組各30例。羅格列酮組給予羅格列酮，二甲雙胍組給予二甲雙胍，兩組療程均為12周。治療前和治療12周后采集所有入組患者空腹靜脈血檢測相關生化指標水平，并進行比較。結果：與治療前相比，二甲雙胍組治療12周后FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、TC、TG、LDL-C、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6均顯著降低，HDL-C升高，差異均有統計學意義（P<0.01）。與治療前相比，羅格列酮組治療12周后，FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6、hs-CRP均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.01）;而TC、TG、LDL-C、HDL-C與治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療12周后，二甲雙胍組FBG、2 h PG、FMN、TG、LDL-C、AST、γ-GT、IL-6、hs-CRP均較羅格列酮組下降顯著（P<0.05），而HbA1c、TC、ALT降低更顯著（P<0.01）;羅格列酮組IL-6、hs-CRP下降均較二甲雙胍組顯著（P<0.05），TNF-α下降更顯著，（P<0.01）;兩組HDL-C比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：二甲雙胍對T2DM合并NAFLD患者肝功能好轉具有顯著效果，羅格列酮在抗炎方面作用更明顯。

【關鍵詞】 2型糖尿病 非酒精性脂肪性肝病 二甲雙胍 羅格列酮 炎癥因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Metformin and Rosiglitazone on serum inflammatory factors in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Method： A total of 60 patients with newly diagnosed T2DM and NAFLD were enrolled from April 2017 and April 2019. They were randomly divided into Metformin group and Rosiglitazone group， 30 cases in each group. Rosiglitazone group was given Rosiglitazone， Metformin group was given Metformin， the course of treatment was 12 weeks in two groups. The levels of biochemical markers related to fasting blood of two groups were collected and compared before and 12 weeks after treatment. Result： Compared with before treatment， FBG， 2 h PG， HbA1c， FMN， TC， TG， LDL-C， AST， ALT， γ-GT， TNF-α，IL-6 in the Metformin group at 12 weeks after treatment significantly decreased and HDL-C increased， the differences were statistically significant （P<0.01）. Compared with before treatment， FBG， 2 h PG， HbA1c， FMN， AST， ALT， γ-GT， TNF-α， IL-6， hs-CRP in the Rosiglitazone group at 12 weeks after treatment significantly decreased， the differences were statistically significant （P<0.01）; there were no statistical significance in TC， TG， LDL-C， HDL-C compared with those before treatment （P>0.05）. At 12 weeks after treatment， the FBG， 2 h PG， FMN， TG， LDL-C， AST， γ-GT， IL-6 and hs-CRP in the Metformin group were significantly lower than those in the Rosiglitazone group （P<0.05）， the decrease of HbA1c， TC and ALT were more significant （P<0.01）; the levels of IL-6 and hs-CRP in the Rosiglitazone group were significantly lower than those in the Metformin group （P<0.05）， and the decrease of TNF-α was more significant （P<0.01）; there was no significant difference in HDL-C between two groups （P>0.05）. Conclusion： Metformin has a significant effect on the improvement of liver function in patients with T2DM and NAFLD， Rosiglitazone has a more obvious effect on anti-inflammatory.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Nonalcoholic fatty liver disease Metformin Rosiglitazone Inflammatory factors

First-authors address： Jiangmen Peoples Hospital， Jiangmen 529020， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.21.002

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的比例達80%，而NAFLD患者中約45%患有T2DM，兩者有共同的發病機制：胰島素抵抗、氧化應激及炎癥反應[1]。NAFLD可提高T2DM的發病率，T2DM可加速NAFLD的發展[2]。近年來，越來越多的流行病學和干預研究指出，炎癥因子參與胰島素抵抗可能是T2DM與NAFLD的發病機制之一，從而導致兩種疾病臨床上相互共存[3]。因此，針對相關炎癥因子進行研究，對于探討T2DM與NAFLD的發病機制具有重要意義。羅格列酮和二甲雙胍為兩種臨床上常用的降糖藥物，兩者均有改善胰島素抵抗和抗炎作用，但作用機制和部位不同。本研究主要探討羅格列酮和二甲雙胍對T2DM合并NAFLD患者血清炎癥因子水平的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續入組2017年4月-2019年4月

本院新診斷的T2DM合并NAFLD患者，共60例。納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南》（2017版）2型糖尿病的診斷及分型標準[4]，且符合NAFLD的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》（2010年修訂版）診斷標準[5]。排除標準：（1）糖尿病急慢性并發癥，急慢性感染性疾病，嚴重的全身系統性疾病，6個月內的重大創傷、手術、惡性腫瘤等;（2）特殊類型糖尿病;（3）嚴重肝腎功能障礙;（4）自身免疫性肝病和其他遺傳性疾病所致的肝病;（5）大量飲酒。根據隨機數字表法將其分為二甲雙胍組和羅格列酮組，每組30例。該研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查與臨床評估 收集入院后患者的一般資料，如年齡、性別、高脂血癥、病程、吸煙史、飲酒史、家族史、冠心病史、卒中史;均于入院次日清晨禁食水8 h后測量體質量、身高、血壓和腰臀比。

1.2.2 研究方法 在飲食控制和加強運動鍛煉的基礎上，羅格列酮組給予羅格列酮[生產廠家：葛蘭素史克（天津）有限公司，批準文號：國藥準字H20020475，型號：4 mg/片×7片]4 mg/次，1次/d。

二甲雙胍組（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023370，型號：0.5 g/片×20片）給予二甲雙胍，500 mg/次，2次/d。兩組療程均為12周，治療期間每周隨訪患者服藥、飲食和運動情況。

1.3 觀察指標 治療前和治療12周后采集所有入組患者空腹靜脈血檢測血生化指標：空腹血糖（fasting glucose，FBG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2 h PG）、果糖胺（fructosamine，FMN）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、甘油三酯（triglyeeride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipopro-tein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）;谷草轉氨酶（glutamic-oxalacetic transaminase，AST）、谷丙轉氨酶（glutamic-pymvic transaminase，ALT）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT）;腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）和超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平，并進行比較。完成該研究，所有患者中均未觀察到不可耐受的副作用。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，經正態檢驗和方差齊性檢驗，計量資料用（x±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、糖尿病病程等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組治療前與治療12周后各指標比較 與治療前相比，二甲雙胍組治療12周后 FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、TC、TG、LDL-C、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6均顯著降低，HDL-C升高，差異均有統計學意義（P<0.01）。與治療前相比，羅格列酮組治療12周后，FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6、hs-CRP均顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.01）;而TC、TG、LDL-C、HDL-C與治療前比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療12周后，二甲雙胍組FBG、2 h PG、FMN、TG、LDL-C、AST、γ-GT、IL-6、hs-CRP均較羅格列酮組下降顯著（P<0.05），而HbA1c、TC、ALT降低更顯著（P<0.01）;羅格列酮組IL-6、hs-CRP均較二甲雙胍組顯著（P<0.05），TNF-α下降更顯著，（P<0.01）;兩組HDL-C比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

NAFLD是一類多病因所致的肝臟細胞內脂質增多的綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化。研究顯示其主要與糖尿病及肥胖等代謝性綜合征有關，常伴有肝臟與脂肪組織的免疫功能紊亂，而脂肪變性后，會導致TNF-α、hs-CRP、IL-6等多種炎性因子增加，在NAFLD的形成和發展中發揮重要作用，因此可認為炎癥在NAFLD的發生、發展過程中起重要作用[6]。有證據表明T2DM與NAFLD之間存在密切關聯[7-9]，而炎癥因子與2型糖尿病密切相關[10-13]。

二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物，它除了降糖作用，也可降低體脂并改善肝臟胰島素敏感性，參與脂質代謝，調節脂肪激素及炎性因子在肝臟中的表達[7，14]。本研究中，與治療前相比，二甲雙胍組治療12周后hs-CRP無明顯變化，FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、TC、TG、LDL-C、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6水平均顯著降低，HDL-C顯著升高（P<0.05）。這表明，二甲雙胍具有降低血脂、肝臟脂肪及改善肝功能的效果。二甲雙胍治療T2DM合并NAFLD顯示，患者口服該藥物后AST、ALT、γ-GT均下降。本研究發現，二甲雙胍具有抗炎作用，TNF-α、IL-6水平均顯著降低。既往研究及本研究均表明二甲雙胍除具有降糖作用外，還具有降低肝臟的脂質沉積、減輕炎癥反應的作用，具有一定的肝臟保護作用，二甲雙胍可預防和治療T2DM合并NAFLD的肝臟相關死亡[15-18]。

羅格列酮一直被用于治療2型糖尿病，也可降低炎癥介質的水平，如TNF-α、IL-6等，提高胰島素敏感性[11，19]。本研究中，與治療前相比，羅格列酮組治療12周后FBG、2 h PG、HbA1c、FMN、AST、ALT、γ-GT、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均顯著下降;血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療12周后，二甲雙胍組FBG、2 h PG、FMN、TG、LDL-C、AST、γ-GT、IL-6、hs-CRP下降更多，而HbA1c、TC、ALT降低更明顯。而羅格列酮組治療12周后IL-6、hs-CRP下降均較二甲雙胍組明顯;TNF-α下降更明顯;除代謝參數外，二甲雙胍和羅格列酮均有效控制炎癥標志物，而羅格列酮可以更有效降低TNF-α、IL-6、CRP水平。提示羅格列酮在降低相關炎癥因子水平方面作用更明顯。本研究顯示二甲雙胍及羅格列酮對NAFLD患者肝功能好轉具有顯著效果，二甲雙胍能夠有效減少肝臟脂肪含量。此外，二甲雙胍及羅格列酮半衰期均較短，均在12 h內即可排出體外，對肝臟無毒副作用。其他研究采用二甲雙胍及羅格列酮治療T2DM合并NAFLD顯示臨床療效明顯，用藥安全[14，20-21]。

總之，二甲雙胍及羅格列酮除降糖作用外，均有抗炎作用，對于NAFLD患者肝功能好轉具有顯著效果，二甲雙胍對T2DM合并NAFLD患者肝功能好轉具有顯著效果，羅格列酮在抗炎方面作用更明顯。本研究存在一定局限，尚需要進一步研究以澄清T2DM、高血糖、糖尿病治療和NAFLD之間復雜的關系。

參考文獻

[1] Saponaro C，Gaggini M，Gastaldelli A.Nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes：common pathophysiologic mechanisms[J].Curr Diab Rep，2015，15（6）：607.

[2]李川，李莉.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究及治療進展[J].中國繼續醫學教育，2019，11（4）：114-116.

[3]楊靈鳳.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗的特點分析[J].首都食品與醫藥，2019，26（6）：11.

[4]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[5]中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）[J].傳染病信息，2018，31（5）：393-402，420.

[6]梅歆.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝與頸動脈粥樣硬化關系的研究[J].中國醫學創新，2016，13（26）：112-115.

[7] Hazlehurst J M，Woods C，Marjot T.Non-alcoholic fatty liver disease and diabetes[J].Metabolism，2016，65（8）：1096-1108.

[8] Xu L，Kitade H，Ni Y.Roles of Chemokines and Chemokine Receptorsin Obesity-Associated Insulin Resistance and Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J].Biomolecules，2015，5（3）：1563-1579.

[9] Chávez-Talavera O，Haas J，Grzych G，et al.Bile acid alterations in nonalcoholic fatty liver disease，obesity，insulin resistance and type 2 diabetes：what do the human studies tell？[J].Current Opinion in Lipidology，2019，30（3）：244-254.

[10]王艷麗.阿卡波糖片聯合格列美脲對2型糖尿病患者血清TNF-α、IL-6及hs-CRP水平的影響[J].中外醫學研究，2019，17（22）：32-34.

[11] Heiston E M，Malin S K.Impact of Exercise on Inflammatory Mediators of Metabolic and Vascular Insulin Resistance in Type 2 Diabetes[J].Advances in Experimental Medicine and Biology，2019，1134：271-294.

[12]區苑清，趙凡，李糧.同型半胱氨酸和胱抑素C與糖尿病微血管病變的相關性分析[J].深圳中西醫結合雜志，2017，27（6）：9-11.

[13]區苑清，趙凡，李糧.血清25羥基維生素D濃度與2型糖尿病患者代謝參數的關系[J].海南醫學院學報，2016，22（7）：658-660，664.

[14] Chen R，Yan J，Liu P，et al.Effects of thiazolidinedione therapy on inflammatory markers of type 2 diabetes：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].PLoS One，2015，10（4）：e0123703.

[15]沈靜雪，張亞杰，蔡鳳.二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝大鼠肝臟功能及炎癥反應的影響[J].山東醫藥，2017，57（30）：36-39.

[16]張琳，王娜，徐海麗.二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者糖脂代謝及肝腎功能影響研究[J].中國實用內科雜志，2018，38（S1）：4-7.

[17] Onyekwere C A，Ogbera A O，Samaila A A.Nonalcoholic fatty liver disease： Synopsis of current developments[J].Niger J Clin Pract，2015，18（6）：703-712.

[18] Jennison E，Patel J，Scorletti E.Diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease[J].Postgraduate Medical Journal，2019，95（1124）：314-322.

[19] Kartoun U，Iglay K，Shankar R R.Factors associated with clinical inertia in type 2 diabetes mellitus patients treated with metformin monotherapy[J].Current Medical Research and Opinion，2019，35（12）：2063-2070.

[20] Utzschneider K M，Kahn S E，Polidori D C.Hepatic Insulin Extraction in NAFLD Is Related to Insulin Resistance Rather Than Liver Fat Content[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2019，104（5）：1855-1865.

[21]韓淑琴，劉潤，劉俊霞.二甲雙胍對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝臟炎癥、肝纖維化和胰島素抵抗的影響[J].河北醫藥，2018，40（12）：1769-1773.

（收稿日期：2019-10-15） （本文編輯：程旭然）