CAG和HAG方案治療急性髓細胞白血病患者的臨床效果及毒副反應

張小可，李明花，苑曉磊

白血病是一種造血干細胞惡性克隆性血液系統疾病，臨床研究發現，克隆中白血病細胞出現增殖異常、分化異常、凋亡改變，致使其停在不同的發育階段；同時骨髓白血病細胞出現成倍累積，向正常器官、組織侵襲，而影響患者機體正常造血能力[1-2]。我國白血病發病率約為2.76/10萬，其中以急性白血病較為多見，男性急性白血病發病率略高于女性，發熱、貧血、出血是較為常見的臨床表現[3-4]。目前，臨床針對急性髓細胞白血病的治療方案存在較大爭議性，常規化療患者耐受性較低，并發癥較高，預后較差，故尋找一類有效的化療方案治療急性髓細胞白血病對保障患者預后意義重大[5-6]。為此，本研究收集了64例急性髓細胞白血病患者的各項臨床資料，旨在探討CAG和HAG方案治療急性髓細胞白血病患者的臨床效果及毒副反應，詳細報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月—2017年8月我院收治的急性髓細胞白血病患者64例，收集患者臨床資料，根據治療方案的不同將患者分為CAG組和HAG組，每組32例。納入標準：①患者經臨床確診為急性髓細胞白血病，診斷結果符合WHO最新急性髓細胞白血病的診斷標準者[7]；②初次接受臨床治療者；③臨床資料完整無丟失者；④本研究已通過醫學倫理委員會批準。CAG組男20例，女12例；年齡50～75(59.12±4.45)歲；臨床分型：M1型5例，M2型21例，M5型6例。HAG組男19例，女13例；年齡49～76(58.82±4.82)歲；臨床分型：M1型6例，M2型21例，M5型5例。2組的性別、年齡、臨床分型等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均行常規治療與護理，5%碳酸氫鈉、生理鹽水漱口，出現骨髓抑制、感染者，可采用紅細胞懸液輸注、口服或靜脈滴注廣譜抗生素。①CAG組治療方案：阿柔比星(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H10910092)劑量6 mg/(m2·d)靜脈滴注，第1～8天；阿糖胞苷(Actavis Italy S.p.A，進口藥品注冊證號：H20160403)劑量10 mg/(m2·d) 每12 h皮下注射，第1～14天；粒細胞集落刺激因子(山東科興生物制品有限公司，國藥準字S20010016)劑量200 mg/(m2·d) 皮下注射，第1～14天。②HAG組治療方案：高三尖杉酯堿(西安迪賽生物藥業有限責任公司，國藥準字H20041428)劑量1 mg/(m2·d) 靜脈滴注，第1～14天；阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子同CAG組。2種方案均為急性髓細胞白血病預激方案，治療過程中需及時監測患者中性粒細胞水平，當大于5×109/L時，降低或暫停粒細胞集落刺激因子的劑量，根據中性粒細胞數調整個人高三尖杉酯堿、阿柔比星、阿糖胞苷用量。2組均進行2個療程的治療。

1.3觀察指標及評價標準 比較2組的臨床療效、治療前后血常規指標(白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板)、免疫指標水平(CD3+、CD3+CD56+、CD3+CD8+)變化情況及毒副反應。臨床療效評估參照《血液病診斷及療效標準》，根據患者治療后14～21 d骨髓細胞形態學檢測水平進行療效評估：①完全緩解(CR)：骨髓原始細胞含量低于5%，外周血中性粒細胞大于5×109/L，血小板大于100×109/L；②部分緩解(PR)：骨髓原始細胞含量為5%～20%，外周血中性粒細胞大于5×109/L，血小板大于100×109/L；③未緩解(NR)：骨髓原始細胞大于20%[8]。緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數×100%。觀察并記錄2組治療過程中毒副反應發生情況，比如骨髓抑制反應、肝損傷等。

1.4檢測方法 采集患者清晨空腹靜脈血3～5 ml，分離血清，全自動生化分析儀檢測白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板水平，采用流式細胞術檢測CD3+、CD3+CD56+、CD3+CD8+水平，檢測步驟嚴格按照試劑盒操作說明書進行。

2 結果

2.1臨床療效比較 HAG組的RR明顯高于CAG組(P<0.05)。見表1。

表1 2組急性髓細胞白血病患者臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前后血常規指標變化 與治療前比較，2組治療后白細胞水平明顯下降，紅細胞、血紅蛋白、血小板水平顯著上升(P<0.05)；治療后，2組白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組急性髓細胞白血病患者治療前后血常規指標變化

2.3治療前后免疫指標變化 與治療前比較，2組治療后CD3+、CD3+CD56+、CD3+CD8+水平均明顯上升(P<0.05)；治療后，HAG組CD3+、CD3+CD56+水平明顯高于CAG組(P<0.05)，CD3+CD8+水平與CAG組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組急性髓細胞白血病患者治療前后免疫功能指標變化

2.4毒副反應發生情況 治療過程中，2組感染、白細胞下降、出血表現及非造血系統毒副反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。感染者采用聯合抗生素治療，有出血表現者經血小板懸液輸注后均未出現致命性出血；非造血系統毒副反應給予對癥治療后癥狀緩解直至消失。

表4 2組急性髓細胞白血病毒副反應發生情況比較(例)

3 討論

急性髓細胞白血病整體預后不佳，在目前臨床諸多研究中發現，年齡、存在骨髓增生異常綜合征或骨髓增殖性腫瘤疾病史、治療相關性、白細胞水平高(>100×109/L)、合并中樞神經系統白血病、分子學標志類型及誘導化療未達CR是影響患者預后的分層因素，考慮急性髓細胞白血病的病理過程，接受化療控制病情可行性高[9-12]。急性髓細胞白血病患者行化療的可行性主要表現為兩大方面：①增殖與非增殖細胞對于化療的反應差異；②白血病與正常細胞增殖動力學的差異性，主要集中表現為二者增殖比率的差異性和細胞周期時間的差異性，從細胞周期發展角度看，分為G1、S期、G2期、M期或未進入細胞周期的G0期，病情進展迅速的急性髓細胞白血病患者體內，也僅有40%～60%的細胞進入細胞周期[13]。在臨床實際治療過程中，白血病細胞經過多次化療后，排除反應細胞外均為不敏感細胞，基于上述多因素，在采用細胞周期特異性藥物的基礎上，配合相關細胞周期非特異性藥可取得較佳臨床效果[14-15]。

目前，臨床中用于急性髓細胞白血病藥物類型較多，主要包括抗瘤植物堿類、分子靶向類、腎上腺皮質激素類，其中抗瘤植物堿藥物有高三尖杉酯堿、長春瑞濱等。高三尖杉酯堿是提取自三尖科植物的生物堿，現代藥理研究已證實高三尖杉酯堿對3H標記的門冬酰胺摻入蛋白質存在有效抑制作用；動物實驗研究結果也表明高三尖杉酯堿對腎臟、骨髓存在放射性分布[16]。阿柔比星作為一類蒽環類抗癌藥，在靜脈滴注人體后可迅速轉運進入細胞內，同時保持高濃度[17]。本組研究中64例患者均為初次接受化療，臨床效果研究發現，CAG組RR為50.00%，HAG組RR為75.00%，HAG組RR高于CAG組，與既往文獻報道結果相似[18-19]，但本組研究未對64例患者進行長期隨訪，未比較二者的長期生存情況。事實上中劑量、大劑量阿糖胞苷的應用可有效提高患者的RR，但因劑量增大的原因，患者并發癥發生率、不耐受率也將增高。另一方面在血常規、免疫指標觀察中，2組治療后白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板水平均出現明顯改善，白細胞明顯下降，紅細胞、血紅蛋白、血小板水平顯著上升，但組間比較并未出現明顯統計學差異；而HAG組治療后CD3+、CD3+CD56+水平明顯高于CAG組；表明CAG和HAG方案均可有效改善患者血常規指標及免疫指標水平。另外對主要毒副反應研究發現，2組毒副反應比較未見明顯差異；結合既往文獻報道，粒細胞集落刺激因子的使用可能增加化療的細胞毒性作用，但目前臨床無法鑒別此為預激或促粒細胞恢復作用，對于化療過程中出現呼吸道感染、出血表現等毒副反應者，仍然需要注重聯合抗生素、質子泵抑制劑等對癥治療緩解患者臨床癥狀[20]。

綜上所述，CAG和HAG方案均為急性髓細胞白血病預激方案，治療急性髓細胞白血病近期效果均較理想，毒副反應較輕。本組研究存不足之處為研究樣本量較低、未對患者進行長期隨訪，研究結論仍然需要進一步探討。