百令膠囊聯合辛伐他汀對2型糖尿病腎病患者氧化與抗氧化失衡及炎性介質水平的影響

王東春，肖 紅，舒 琴，閔 凡，朱萬勝

糖尿病腎病是糖尿病最為常見的微血管并發癥，病理表現為腎小球硬化，是導致終末期腎臟疾病和糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。2型糖尿病是一種自身免疫與低度炎癥性疾病，在整個糖尿病腎病發展過程中具有重要作用[2]。采取有效措施改善患者微炎癥狀態、脂代謝異常、糾正氧化與抗氧化失衡，是治療2型糖尿病腎病的關鍵環節[3]。辛伐他汀可抑制肝臟合成膽固醇，降低患者體內低密度脂蛋白膽固醇的含量，同時還具有一定的免疫調節功能，然而單獨的辛伐他汀治療雖可改善患者臨床癥狀，但在改善患者腎功能指標、調節氧化與抗氧化平衡方面具有一定的局限性[4-5]。百令膠囊主要成分為人工蟲草菌粉，廣泛應用于慢性腎臟疾病的治療，可促進腎小管上皮細胞增生，抑制腎小球系膜細胞和成纖維細胞的增殖[6]。本研究聯合使用百令膠囊與辛伐他汀治療2型糖尿病腎病，并與單獨辛伐他汀治療進行比較，闡述聯合用藥的價值，具體內容報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2018年9月我院治療的2型糖尿病腎病患者90例，根據治療方式分為A組和B組，每組45例。其中A組男25例，女20例；年齡53～79(61.95±5.62)歲；病程6～18(11.68±3.52)年；Mogenson糖尿病腎病分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期14例。B組男24例，女21例；年齡54～77(61.76±5.53)歲；病程5～20(11.53±3.66)年；Mogenson糖尿病腎病分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期13例。2組性別、年齡、病程、Mogenson糖尿病腎病分期等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準 符合世界衛生組織推薦的2型糖尿病診斷標準以及Mogenson糖尿病腎病診斷與分期標準[7]；血糖控制良好；可逆加劇因素如酸中毒、感染、電解質紊亂等得到有效控制；無感染性疾病或血液系統疾病；經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

1.3排除標準 1型糖尿病患者；合并其他原發性腎臟疾病或腎臟損傷；合并嚴重的心力衰竭或肝臟疾病；合并心、腦血管系統嚴重并發癥及精神疾病；長期服用抗氧化劑等影響氧化應激水平的藥物；對本研究所用藥物過敏；臨床資料不全。

1.4治療方法 2組均接受糖尿病的基礎治療方案，進行飲食控制與運動療法，口服降糖藥物或皮下注射胰島素，控制空腹血糖(FBG)<7.2 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%。B組給予辛伐他汀(杭州默沙東制藥有限公司，批準文號：國藥準字J201850007)20 mg口服，1/d。A組在B組的基礎上加用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z10910036)1.0 g口服，3/d。2組均持續治療3個月。

1.5觀察指標

1.5.1療效評價標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中療效評價標準[8]：①顯效：患者臨床癥狀與體征消失，24 h尿蛋白排泄率較治療前降低≥40%；②有效：患者臨床癥狀與體征明顯好轉，24 h尿蛋白排泄率較治療前降低10%～39%；③無效：患者臨床癥狀與體征未見好轉，24 h尿蛋白排泄率較治療前降低<10%。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5.2腎功能指標：2組分別于治療前后抽取空腹靜脈血5 ml，真空采血管抗凝，常溫下離心機離心10 min，轉速設置為3000 r/min，分離血清，-20℃條件下保存待檢，測定血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(serum creatinine, Scr)、血清胱抑素C(cystatin C, Cys C)含量。

1.5.3氧化物及抗氧化物水平檢測：測定患者治療前后血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量，并檢測谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-Px)與活性氧(reactive oxygen species, ROS)的活性。

1.5.4炎性介質水平檢測：測定患者治療前后血清超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)、白介素-6(interleukin-6, IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)含量。

1.5.5不良反應：詳細記錄2組治療期間出現的不良反應。

2 結果

2.1臨床療效比較 A組臨床治療總有效率明顯高于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組2型糖尿病腎病患者臨床療效比較(例)

2.2腎功能指標比較 治療前，2組Cys C、Scr、BUN水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組Cys C、Scr、BUN水平較治療前明顯降低，A組明顯低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組2型糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標比較

2.3氧化物及抗氧化物水平比較 治療前，2組SOD、MDA、GSH-Px、ROS水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組SOD水平和GSH-Px活性較治療前明顯升高，且A組明顯高于B組(P<0.05)；2組MDA水平和ROS活性較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組2型糖尿病腎病患者治療前后氧化物及抗氧化物水平比較

2.4炎性介質水平比較 治療前，2組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組2型糖尿病腎病患者治療前后炎性介質水平比較

2.5不良反應發生情況 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組2型糖尿病腎病患者不良反應發生情況(例)

3 討論

2型糖尿病患者由于長期高血糖和脂代謝紊亂，內皮細胞功能被破壞，誘導氧化應激反應加強，使血小板膜蛋白發生非酶糖化，造成血小板的黏附及聚集，致使腎臟血流動力學改變；引起腎小球濾過率下降，腎臟灌注不足，尿蛋白含量增加，刺激腎小球及間質的進行性硬化和損傷，加重腎功能的惡化，導致糖尿病腎病的發生[9-12]。

辛伐他汀是臨床上常用的一種還原酶抑制劑，可有效抑制肝臟膽固醇的合成，同時增加肝臟低密度脂蛋白膽固醇受體含量，加強其向肝臟的轉運過程，調節脂代謝；與此同時辛伐他汀還具有抗炎、抗血栓形成以及抗氧化作用等，能減少腎小球、腎小管中巨噬細胞的浸潤，降低糖尿病腎病患者尿蛋白量，發揮腎臟保護效應[13-15]。百令膠囊是發酵冬蟲夏草菌絲體干粉制劑，主要成分包括腺苷、甘露醇、多種氨基酸、麥角醇、維生素以及微量元素等，具有調節免疫、抑制炎癥反應、抗脂質過氧化、減少蛋白尿、降低血脂和改善腎功能的藥理活性[16]。現代藥理學與臨床實踐證明，百令膠囊可降低糖尿病大鼠腎臟重量，延緩腎小球基底膜增厚和足突融合，保護腎臟功能[17-18]。百令膠囊協同辛伐他汀可促進患者體內蛋白質的合成代謝以及氨基酸的利用，促進正氮平衡，糾正腎病患者血漿必需氨基酸缺乏現象，改善受到損傷的腎小管功能，抑制腎小管萎縮以及腎間質纖維化，防止自由基生成，減輕脂質過氧化反應[19]。

本研究結果發現，A組臨床治療總有效率高于B組，A組治療后腎臟功能改善情況明顯優于B組；表明百令膠囊聯合辛伐他汀有利于提高2型糖尿病腎病患者的腎功能，療效顯著，扈瑞春等[20]研究結果支持本結論。2型糖尿病患者由于血糖水平的升高刺激ROS的產生，ROS在體內聚集可促進足細胞的凋亡，降低足細胞數量，并誘導基底膜的損傷，使腎小球濾過功能受損，產生蛋白尿[21]。SOD、MDA、GSH-Px可反映機體氧化應激水平，其中SOD作為抗氧化酶具有抵抗自由基損傷的作用；GSH-Px可清除體內氧自由基水平，保護血管內皮，抗氧化應激；MDA可反映氧自由基損傷組織的程度，為氧自由基作用于磷脂膜不飽和脂肪酸的反應產物。正常人體內存在氧化、抗氧化的動態平衡，2型糖尿病腎病患者體內腎臟存在明顯的氧化應激過程，氧化能力明顯超過抗氧化能力，處于氧化與抗氧化失衡狀態。唐靜等[22]研究發現，百令膠囊有利于維持2型糖尿病腎病患者的氧化與抗氧化平衡狀態，本研究發現，A組治療后SOD水平與GSH-Px活性較B組升高，MDA水平與ROS活性較B組降低，與其研究結果一致。

炎癥反應在糖尿病腎病的發展過程中發揮重要作用，趙大偉等[23]研究表明，微炎癥反應是誘導和加重腎小球硬化，促進糖尿病腎病患者腎功能惡化的危險因素。糖尿病腎病是一種低度炎癥性疾病，慢性炎癥是其持續進展的關鍵因素。hs-CRP是血管炎癥反應敏感指標，是全身炎癥反應的非特異性標志物；IL-6是一種細胞因子，可刺激參與免疫反應的細胞增殖和分化；TNF-α是由巨噬細胞產生的細胞因子。本研究中2組治療后炎性介質水平均較治療前降低，且A組明顯低于B組，表明百令膠囊聯合辛伐他汀可有效降低2型糖尿病腎病患者炎性因子水平，改善微炎癥狀態，楊洪梅等[24]研究結果支持本結論。比較治療期間出現的不良反應發現，2組均未出現嚴重的肝腎功能損傷影響治療進程，安全性較高。

綜上所述，百令膠囊聯合辛伐他汀可提高2型糖尿病腎病患者腎功能水平，調節體內氧化與抗氧化平衡，降低炎性介質水平，安全性較高。