非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后肺部感染與致病性氣道定植菌的關(guān)系

張 琦，劉淑賢，王立國，郎艷艷

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是一種比較常見的惡性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，被證實(shí)與吸煙、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣、遺傳等因素有關(guān)[1]。目前，臨床針對NSCLC患者仍采用綜合治療方法，即通過手術(shù)將病灶切除，并行放療、化療等輔助治療。有研究指出，部分患者術(shù)后出現(xiàn)肺部感染，影響機(jī)體功能恢復(fù)，若未能及時發(fā)現(xiàn)與處理，則會降低療效，削弱肺功能，加重病情[2-3]。還有研究表明，致病性氣道細(xì)菌定植可導(dǎo)致氣道出現(xiàn)慢性炎癥，影響氣道功能[4]。然而，既往針對氣道細(xì)菌定植與肺部感染關(guān)系的研究較少。本研究旨在分析NSCLC患者術(shù)后肺部感染與致病性氣道定植菌的相關(guān)性，為術(shù)后肺部感染診斷和治療提供依據(jù)，便于促進(jìn)患者術(shù)后機(jī)體恢復(fù)，進(jìn)一步提升療效，具體內(nèi)容報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2016年8月—2019年8月唐山中心醫(yī)院收治的NSCLC患者180例，均行手術(shù)治療。其中男102例，女78例；年齡52～83(74.49±10.22)歲；吸煙史：有86例，無94例；腫瘤部位：周圍型74例，中央型106例；病理類型：腺癌110例，鱗癌70例；術(shù)中淋巴結(jié)清掃：是128例，否52例；累及支氣管：是32例，否148例；致病性氣道定植菌：有44例，無136例。本研究方案獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理診斷確診為NSCLC；②無麻醉、肺癌切除術(shù)禁忌；③術(shù)前未見感染；④預(yù)計(jì)生存期≥3個月；⑤在入院前1個月內(nèi)無抗生素應(yīng)用史。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位的原發(fā)性腫瘤；②腫瘤分期較高，錯過手術(shù)時機(jī)；③食管、心臟等臟器受累；④因機(jī)械通氣等所致的肺部感染；⑤復(fù)發(fā)性腫瘤；⑥淋巴細(xì)胞異常。

1.3方法 ①分析術(shù)后肺部感染情況，根據(jù)患者術(shù)后有無肺部感染，分為肺部感染組和無肺部感染組。肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)胸部CT提示可見新的肺部浸潤陰影，或呈進(jìn)行性增大。且具備下列癥狀之一：體溫超過38℃；氣管內(nèi)伴有膿性分泌物；取下呼吸道分泌物行細(xì)菌培養(yǎng)提示呈陽性；經(jīng)肺部聽診提示存在濕啰音；外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10.0×109/L。②比較2組的臨床特征，包括性別、年齡、吸煙史、腫瘤部位、病理類型、術(shù)中淋巴結(jié)清掃、累及支氣管、致病性氣道定植菌情況，經(jīng)多因素Logistic回歸模型分析致病性氣道定植菌是否為患者術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素。③記錄肺部感染患者的氣道定植菌量，取痰液標(biāo)本，經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)鏡檢測定氣道定植菌量。④檢測2組痰液內(nèi)炎性因子的變化，給予200 μg沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入，休息10～15 min，指導(dǎo)患者吸入高滲鹽水，濃度為3%，輔助取痰。若患者有痰，則對口腔進(jìn)行清潔后，指導(dǎo)其用力咳出。加入濃度為1%的二硫蘇糖醇，充分混勻，在37℃水浴箱內(nèi)水浴30 min，取PBS緩沖液加入，充分混勻，反應(yīng)5 min，行過濾處理，將懸液離心10 min，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，離心半徑為12.5 cm，分離上清液，存放于低溫冰箱內(nèi)待測。經(jīng)雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定痰液內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-26(IL-26)、IL-8含量，并比較2組痰液內(nèi)各炎癥指標(biāo)的水平。

2 結(jié)果

2.1NSCLC患者術(shù)后肺部感染情況分析 在180例患者中，有15例(8.33%)發(fā)生術(shù)后肺部感染，另外165例(91.67%)無肺部感染。分別作為肺部感染組(n=15)、無肺部感染組(n=165)。

2.2術(shù)后肺部感染與臨床特征的關(guān)系 肺部感染組的年齡≥75歲、術(shù)中未行淋巴結(jié)清掃、有致病性氣道定植菌占比顯著高于無肺部感染組(P<0.05，P<0.01)。其余臨床特征2組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組NSCLC患者術(shù)后肺部感染與臨床特征的關(guān)系[例(%)]

2.3多因素Logistic回歸模型分析 對臨床特征比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行量化賦值，年齡：≥75歲=1，<75歲=0；術(shù)中淋巴結(jié)清掃：是=1，否=0；致病性氣道定植菌：有=1，無=0；術(shù)后有無肺部感染：有=1，無=0。經(jīng)多因素Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，年齡≥75歲、致病性氣道定植菌是NSCLC患者術(shù)后肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，P<0.01)，而進(jìn)行術(shù)中淋巴結(jié)清掃是預(yù)防NSCLC患者術(shù)后肺部感染的保護(hù)性因素(P<0.01)。見表2。

表2 影響NSCLC患者術(shù)后肺部感染的多因素Logistic回歸模型分析

2.4痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平比較 肺部感染組痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平顯著高于無肺部感染組(P<0.01)。見表3。

表3 2組NSCLC患者痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平比較

2.5肺部感染患者氣道定植菌量與痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平的相關(guān)性 肺部感染患者的氣道定植菌量為7.10±0.15。經(jīng)Pearson線性相關(guān)分析提示，氣道定植菌量與痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平呈正相關(guān)(r=0.462、0.511、0.558，P均<0.05)。

3 討論

有研究表明，感染在肺癌術(shù)后比較常見，發(fā)生率為5.3%～22.0%，以急性呼吸窘迫、肺部感染最嚴(yán)重，病死率為22%～75%[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)，老年患者因肺功能、免疫功能削弱，術(shù)后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)較高[6]。在現(xiàn)階段，臨床針對肺癌手術(shù)者主張?jiān)趪g(shù)期給予抗生素治療，預(yù)防感染[7]。然而，圍術(shù)期抗感染也未能降低肺部感染發(fā)生率，即便將抗生素治療時間延長，也并未達(dá)到控制肺部感染率的目的[8]。本研究顯示，NSCLC患者術(shù)后肺部感染率為8.33%，與既往研究結(jié)論基本吻合[9]。肺部感染的發(fā)生嚴(yán)重影響術(shù)后恢復(fù)，甚至可導(dǎo)致患者死亡。

本研究通過分析NSCLC患者術(shù)后肺部感染的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，年齡≥75歲、致病性氣道定植菌與肺部感染密切相關(guān)。高齡已被證實(shí)會增加術(shù)后肺部感染風(fēng)險(xiǎn)，原因在于這類患者肺功能減弱，抵抗能力下降，易受病菌侵襲[10-11]。氣道定植菌通常指無菌環(huán)境中生成的細(xì)菌，具有生命力頑強(qiáng)、易于繁殖的特點(diǎn)，一般不會導(dǎo)致感染發(fā)生。然而，近年來有研究指出，細(xì)菌定植可能與感染存在關(guān)聯(lián)，隨著細(xì)菌進(jìn)一步繁殖與分化，可進(jìn)展成致病菌，增加肺部感染風(fēng)險(xiǎn)[12]。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者術(shù)后身體免疫能力較差，當(dāng)存在氣道定植菌時，極有可能轉(zhuǎn)化成致病菌，引起肺部感染[13]。

NSCLC術(shù)后肺部感染的發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，可能與慢性炎癥刺激作用有關(guān)。有研究表明，正常量的細(xì)菌定植不會誘發(fā)感染，若細(xì)菌負(fù)荷量達(dá)到一定水平，則可引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺功能受損[14]。TNF-α、IL-26、IL-8均能反映機(jī)體炎癥反應(yīng)變化，對評價(jià)慢性炎癥有重要意義。本研究結(jié)果顯示，與無肺部感染組相比，肺部感染組痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平明顯增高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，肺部感染者的痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8表達(dá)均顯著增高[15-16]。這與本研究結(jié)論相符，進(jìn)一步提示三者對肺部感染的評估價(jià)值較高。本研究通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，肺部感染患者氣道定植菌量與痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平均有相關(guān)性。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌可促進(jìn)蛋白酶合成，能分泌更多黏液，并有利于吸引白細(xì)胞，促使其被降解，導(dǎo)致DNA釋放，增加黏液的黏稠度，加大清除難度[17]。此外，細(xì)菌定植也可致中性粒細(xì)胞釋放出多種炎性物質(zhì)，如IL-8、活性氧自由基等，炎性物質(zhì)釋放后，可導(dǎo)致上皮受損，為細(xì)菌定植提供更好的條件，形成惡性循環(huán)[18-19]。這為本研究結(jié)論提供了依據(jù)，表明氣道細(xì)菌定植可影響炎性介質(zhì)表達(dá)。此外，細(xì)菌定植還會受多種因素影響，如細(xì)菌毒力、機(jī)械性損傷、病毒感染等，臨床需引起高度重視。

綜上所述，致病性氣道定植菌是NSCLC患者術(shù)后肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床需引起重視，術(shù)中行淋巴結(jié)清掃能降低肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。此外，肺部感染患者的氣道定植菌量與痰液內(nèi)TNF-α、IL-26、IL-8水平有顯著相關(guān)性。本次研究局限性在于納入病例數(shù)少，在未來研究中，將對此進(jìn)一步完善，并進(jìn)行更深入研究。