CAR-T免疫療法與非小細胞肺癌：瓶頸與曙光

張立 李恒 張飛越 王書廷 李高峰

1 介紹

1.1 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）免疫治療背景 癌癥免疫治療是指利用機體自身免疫系統的力量對抗癌癥的治療策略，包括免疫檢查點抑制劑療法、過繼免疫治療以及癌癥疫苗等。針對程序性死亡分子1（programmed death-1, PD1）及其配體（programmed death ligand 1, PD-L1）途徑的免疫檢查點抑制劑治療晚期NSCLC表現可觀[1]。此外，其他潛在的免疫檢查點受體，如淋巴細胞活化基因3蛋白（lymphocyte-activation gene 3, LAG3）、T細胞免疫球蛋白黏蛋白結構域3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain 3, TIM3）和殺傷性免疫球蛋白樣受體（killer immunologublin receptor,KIR）等相關研究也如火如荼的開展[2]。過繼性細胞免疫治療是指向腫瘤患者移注在體外擴增和活化的免疫細胞，進而通過直接殺傷腫瘤或激發機體免疫反應來殺傷腫瘤細胞，達到治療癌癥的目的。

1.2 CAR-T細胞療法治療NSCLC 嵌合抗原受體修飾T細胞（Chimeric antigen receptor modified T cells, CAR-T cells）療法是發展最為迅速的一種過繼性細胞免疫治療。該療法是用基因工程合成受體轉導患者T細胞以靶向癌細胞表面抗原，以介導抗腫瘤作用。CAR-T細胞已經被商業批準用于治療白血病和淋巴瘤。在白血病和淋巴瘤患者中，如Tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel這兩種已批準的靶向CD19的嵌合抗原受體CAR-T細胞產品在造血系統惡性腫瘤的治療中取得了顯著的療效[3-5]。如抗CD19 CAR-T細胞對B細胞急性淋巴細胞白血病（B lineage acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）的治療完全緩解率達到了90%[6]，這激發了越來越多的臨床試驗探索針對NSCLC在內的實體瘤的CAR-T細胞療法（圖1）。

2 CAR-T治療NSCLC的靶標選擇

CAR-T在包括NSCLC在內的實體瘤要實現良好的成果轉化，合理選擇和利用靶標是至關重要的第一步。良好的靶標應該具有較廣的覆蓋率和較強的特異性以及固定的表達。……