小細胞肺癌的免疫特征

朱燕 吳世凱

1 小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的免疫治療進展和存在的問題

肺癌是發病率和死亡率最高的實體腫瘤類型[1]，其中，SCLC約占肺癌總發病率的10%[1]，其特點為惡性度高、生長速度快、早期易發生轉移，預后極差。SCLC的藥物治療30年來沒有突破[1]，免疫治療方面也進行了大量的嘗試包括干擾素、腫瘤疫苗等均未顯示明確獲益[2,3]。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）是近年來腫瘤治療領域的新型免疫藥物，在多種類型惡性腫瘤證實有效。免疫檢查點屬于免疫抑制型受體，包括程序性死亡-1（programmed death-1, PD-1）、細胞毒T淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4）、淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3, LAG-3）和T細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3, TIM-3）等。PD-1表達于T、B淋巴細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞和單核細胞，生理狀態下維持正常組織的免疫耐受[4]。PD-1與其配體程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1, PD-L1）和PD-L2結合后抑制T細胞受體（T-cell receptor, TCR）信號途徑，從而抑制T細胞功能[4]。腫瘤細胞和/或腫瘤組織中的淋巴細胞、單核-巨噬細胞、樹突狀細胞等免疫細胞通過表達PD-L1抑制抗腫瘤免疫反應，而PD-1或PD-L1抑制劑能夠重新激活受抑制的T細胞[4]，現已被多個指南列為晚期實體腫瘤包括肺癌的標準治療藥物。

SCLC具有的某些特征提示其可能對ICI敏感。SCLC屬于具有高腫瘤突變負荷的瘤種，Chalmers等[5]對913例標本的檢測顯示平均突變數為9.9個突變/Mb。合并神經副瘤綜合征的SCLC患者腫瘤進展慢于不合并神經副瘤綜合征患者[6]，腫瘤異位表達神經系統特異性抗原，誘導機體產生抗瘤免疫反應可能是潛在機制[7]。另外，有研究顯示SCLC患者外周血效應T細胞或淋巴細胞數目與長期生存相關[8]，外周血CD8+T細胞增殖與患者治療后更長的無進展生存期（progression-free survival, PFS）相關[9]。……