直腸癌新輔助治療后不同等待時間對術后病理和預后的影響

胥子瑋 季東健 封益飛 王勇 唐俊偉 傅贊 孫躍明

近年來，隨著綜合治療理念的逐步推廣及多學科診療模式（multiple disciplinary team，MDT）的不斷發展，術前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）結合根治性全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）已成為中低位進展期直腸癌的標準治療模式。nCRT可使腫瘤顯著退縮甚至臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）、減小術后局部復發風險［1］。這使得nCRT被廣泛應用于術前MRI評估T3～T4或淋巴結陽性的中低位直腸癌患者。但是到目前為止，術前nCRT治療后到手術之間的最佳等待時間目前還沒有達成共識。通常選擇6到8周作為能夠接受的等待時間間隔［2］。適當延長術前等待時間對降低腫瘤分期及病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）是否有幫助目前尚有爭議。有研究認為延長nCRT結束與手術之間的間隔時間超過8周可以提高pCR率，允許全劑量新輔助化療，并選擇部分cCR患者進行觀察與等待的非手術治療策略（Watch & Wait）［3］。然而也有部分研究者認為延長術前等待時間會增加術中TME平面的纖維化程度，增加手術難度及可能增加手術并發癥發生率。

本文回顧性分析2013年1月～2018年12月期間于江蘇省人民醫院行術前nCRT治療的77例進展期中低位直腸癌患者臨床資料，按照術前等待時間分為兩組，比較兩組術后病理及預后情況，現將結果報道如下。

資料與方法

一、研究對象

選擇2013年1月至2018年12月江蘇省人民醫院收治的77例局部進展期中低位直腸癌患者作為研究對象，男性52例，女性25例，平均年齡（56.78±11.81）歲。入組標準：（1）年齡小于80歲，且腸鏡病理證實為直腸腺癌；（2）腫瘤距肛緣＜12 cm；（3）局部進展期腫瘤（cT3～4或 N+）；（4）未發生遠處轉移；（5）能夠耐受術前放化療及手術者；（6）患者及其家屬均知情同意。排除標準：（1）存在放化療治療史；（2）心、肺、腎等重要器官功能障礙；（3）伴有結腸惡性腫瘤；（4）有明顯腸梗阻；（5）中途退出研究。將納入研究的77例患者按照nCRT治療后術前等待時間分為I組（6～8周）和II組（9～12周），其中I組患者平均等待時間為（6.93±0.91）周，II組平均等待時間為（10.47±1.16）周。比較兩組術后病理及預后情況。兩組性別、年齡、cTNM分期、病理類型、術前CEA水平等差異無統計學意義，組間具有可比性（表1）。

二、術前新輔助放化療

全部患者術前均接受長程同步放化療，放療方案為：總劑量50 Gy，每周連續放療5天，休息2天，放療周期5周，共計放療25次，單次計量2 Gy。放療同時，患者行口服卡培他濱2個療程化療，第1～14天口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/天，休息一周后行第二療程化療。放、化療治療期間出現不良反應全程給予對癥、支持治療。

三、手術和病理

手術前2～6天復查直腸MRI，復查腸鏡并多點取材活檢，血CEA等指標進行術前評估。所有患者手術均為我科室同一治療組，遵循TME原則進行直腸癌根治術，術中根據腫瘤位置、患者一般情況等決定具體手術方式。pCR定義為直腸癌新輔助放化療后手術切除的腫瘤標本及淋巴結中顯微鏡下腫瘤細胞完全消失。手術切除標本采用Dworak腫瘤消退分級（tumor regression grading，TRG）分為5級：TRG 0級為腫瘤無消退，腫瘤細胞無變化；TRG 1級為腫瘤輕微消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化但不超過腫瘤的25%；TRG 2級為中度消退，腫瘤組織中伴明顯纖維化，纖維化占26%～50%；TRG 3級為腫瘤消退良好，纖維化細胞長出腫瘤外，占50%以上；TRG 4級為已經完全找不到腫瘤細胞，僅見纖維組織［4］。

四、觀察指標和術后隨訪

對比兩組患者新輔助前的一般資料如性別、年齡、cTNM分期及術前CEA水平；記錄并比較兩組患者術后病理，淋巴結陽性情況，TRG評分；統計兩組患者術后并發癥發生情況及遠期療效，隨訪通過患者來院就診門診資料、電話回訪的方式進行，隨訪截止時間為2018年12月30日。隨訪內容為首次復發的部位和時間，生存死亡情況和病死原因。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，例）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，例）

注：*表示Mann-Whitney U檢驗，#表示Fisher's檢驗

I組 II組 檢驗值 P值年齡（歲） 58.91±11.92 54.09±11.261 1.805 0.075性別 0.999 0.318男27 25女16 9術前CEA（ng/mL） 8.25±14.47 8.99±29.98 0.142 0.887 cT -0.558 0.577*T3 7 4 T4 36 30 cN— 1.000#N0 4 3 N+ 39 31 ycT-0.748 0.455*ycT0 1 0 ycT1 2 2 ycT2 12 7 ycT3 6 5 ycT4 22 20 ycN 2.034 0.154 ycN0 10 13 ycN+ 33 21病理類型 -0.392 0.695*中-高分化腺癌 23 20低分化腺癌 15 10黏液腺癌 5 4

五、統計學方法

統計學處理使用SPSS 20.0進行數據分析，其中計量資料以均值±標準差（±s）表示，組內、組間比較采用t檢驗；計數資料以頻數表示，采用χ2檢驗；計量資料采用Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

所有77例患者均耐受并完成了新輔助放化療，未出現嚴重不良反應而終止治療者。所有患者手術遵循TME原則進行直腸癌根治術。所有患者手術均為R0切除。術后病理結果提示，總pCR率為18.18%（14/77）；Ⅰ組和Ⅱ組pCR率分別為18.6%和17.6%，二者差異無統計學意義（χ2=0.012，P=0.914）。TRG評分比較，Ⅰ組共有14例患者（32.6%，14/43）腫瘤消退明顯，僅剩下少量鏡下癌灶或無腫瘤殘留（TRG3＋TRG4），Ⅱ組共有13例患者（38.2%，13/34）腫瘤消退明顯（TRG3＋TRG4），兩組統計差異無統計學意義（Z=-0.702，P=0.483）（詳見表2）。Ⅱ組術后病理淋巴結陽性患者顯著低于Ⅰ組（20.6% vs.46.5%，χ2=5.604；P=0.018）。

Ⅰ組發生吻合口漏1例，切口感染2例，尿潴留1例，并發癥發生率為6.98%（3 /43），Ⅱ組出現吻合口漏0例，切口感染2例，尿潴留0例，并發癥發生率為5.88%（2/34），兩組并發癥發生率差異無統計學意義（P=1.000）。

隨訪時間8～53個月（中位數為33個月），4例無故失訪，隨訪率為94.8%。I組2例出現局部復發，2例出現遠處轉移。II組2例出現局部復發，1例出現遠處轉移，兩組的復發、轉移率差異無統計學意義（P=1.000）。

討 論

術前nCRT可使腫瘤顯著縮小甚至臨床完全緩解，結合TME原則已成為中低位進展期直腸癌的標準治療模式。目前nCRT治療后術前等待的時間間隔尚無定論。Lyons R90-01研究對比等待時間間隔6～8周及2周兩個組，發現6～8周組有更好的腫瘤反應，在T降期及N降期上更加顯著，也因此6～8周作為常用的等待時間間隔被使用，但同一研究團隊隨后的長期隨訪也發現兩組總生存率及局部復發率差異并無統計學意義［5］。國際上對于新輔助放療后至手術的間隔時間的建議：ESMO指南推薦6～8周；而NCCN指南推薦間隔時間為5～12周［6-7］。對于是否延長nCRT治療后等待時間及延長至多久目前仍然存在較大爭議。有研究表明延長nCRT等待時間可以提高pCR率［8］，對部分cCR患者進行觀察與等待的非手術策略。或者對延長等待時間后仍有少部分腫瘤殘留的病灶予以局部切除［9］。這些患者能夠避免低位保肛或者永久性造口帶來的一系列問題［10］，也有研究者認為延長等待時間會增加手術難度及并發癥發生率。

本研究發現間隔時間6～8周及9～12周兩者pCR率以及腫瘤TRG評分差異無統計學意義，而9～12周較6～8周能更好地降低淋巴結陽性率，這可能與延長nCRT等待時間有關。Figueiredo等［11］也發現延長nCRT等待時間至12周以上較12周以內可以降低淋巴結陽性率。此外我們觀察到新輔助放化療與手術的不同間隔時間，并沒有對患者的術后短期并發癥發生情況以及長期復發及轉移等情況產生較大影響。但放療后時間間隔延長會導致組織纖維化增加，這些進一步增加手術難度及可能增加術后并發癥。GRECCAR-6研究［12］也證實延長間隔時間至11周較7周有更差的直腸系膜切除質量及更高的并發癥發生率。

表2 兩組患者手術及術后病理比較（例）

本研究是回顧性研究，僅對間隔時間6～8周及9～12周兩組進行比較，后續需要前瞻性的隨機對照研究進一步驗證。另外手術間期的延長并非越長越好，目前也缺乏新輔助后延長等待時間＞12周以上的可靠證據，此外，本研究仍需要長期的隨訪數據來支持本研究的結論。綜上所述，延長新輔助放化療至手術的時間間隔至9～12周能進一步降低淋巴結的陽性率，對術后短期并發癥發生情況以及長期復發及轉移等情況并未產生較大影響。延期手術對患者來說利弊共存，因此應根據患者病情制定個體化治療策略。