肛管鱗癌診治研究進展

林曜 張鵬 陶凱雄

肛管鱗癌（squamous cell anal carcinoma，SCAC）是指肛管區(qū)域正常鱗狀上皮組織原發(fā)的癌變，是一種少見的消化道腫瘤。近幾十年里SCAC的發(fā)病率呈全球性持續(xù)增長［1-2］。近年來國外各指南對SCAC診治等方面改動較大，而國內(nèi)目前關(guān)于SCAC報道例數(shù)較少，臨床醫(yī)生對其診治處理相對經(jīng)驗不足［3］，現(xiàn)就SCAC流行病學(xué)及診治進展等進行綜述。

一、肛管的解剖與病理組織學(xué)

肛管的解剖學(xué)定義為齒狀線至齒狀線下方1.2 cm～1.5 cm的部分，而外科學(xué)肛管則是指肛管直腸環(huán)（即肛管直腸連接部）平面到齒狀線下方1.2 cm～1.5 cm的管狀結(jié)構(gòu)。這段結(jié)構(gòu)長約3 cm～3.5 cm，包括齒狀線上方的柱狀上皮區(qū)和解剖學(xué)肛管，臨床上多采用外科學(xué)肛管這一定義［4］。肛管齒狀線區(qū)域則為遠(yuǎn)端柱狀上皮與近端鱗狀上皮的移行區(qū)（anal transition zone，ATZ）。ATZ與宮頸上皮移行區(qū)的組織學(xué)有著高度的同源性。在內(nèi)外致癌因子的參與下，該移行區(qū)的近端鱗狀上皮組織會發(fā)生癌變。肛管上皮組織同宮頸上皮組織一致，其鱗狀上皮細(xì)胞病變程度也適用于貝塞斯達分類系統(tǒng)，可分為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。大部分LSIL組織可回溯至正常鱗狀上皮組織，但HSIL組織往往只會進一步進展為SCAC。因此HSIL被認(rèn)為是SCAC的癌前病變［5-6］。

二、SCAC流行病學(xué)

1.SCAC分布

WHO國際癌癥研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)提示，SCAC在肛管區(qū)腫瘤的比例在全球各地均存在差異。截至2007年，日本、新加坡等亞洲國家占比約為18%；歐美國家SCAC占比60%左右，尤以美國最高，約為74%［7］。近年來SCAC發(fā)病率逐年升高，一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究顯示：1997～2009年美國SCAC發(fā)病率與1973～1996年相比，男性人群中增長了3倍（從1/10萬到3/10萬），女性人群則增長了1.7倍（從1.4/10萬到2.4/10萬）［8］。

2.SCAC危險因素

SCAC的主要危險因素是HPV感染。在美國，70%～90%的SCAC患者檢測出HPV感染，以HPV 16型和18型最為常見［9］。此外，男性同性性行為（men who have sex with men，MSM）及不規(guī)律性伴侶高風(fēng)險性生活也是SCAC的危險因素。一項針對2007～2017年間英國MSM人群SCAC發(fā)病情況的Meta分析表明，MSM人群對SCAC認(rèn)知程度較低，HPV感染率較高，SCAC發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人［10］。

HIV感染可導(dǎo)致感染的HPV亞型增多，有研究提示HIV感染可導(dǎo)致高風(fēng)險性HPV類型數(shù)目的增多［11］；此外高風(fēng)險性HPV類型的感染數(shù)目和不正常的肛管上皮組織形態(tài)級數(shù)存在顯著正關(guān)聯(lián)性［12］。因此HIV感染被認(rèn)為可導(dǎo)致HPV感染亞型多種化，從而導(dǎo)致SCAC發(fā)病率增高。

SCAC的其他危險因素還包括生殖器疣，皮膚病史，注射毒品史及吸煙史等［13］。

3.SCAC篩查及預(yù)防

有研究表明定期行肛管上皮組織病變的篩查對于預(yù)防SCAC獲益較大。SCAC的篩查對象應(yīng)為所有具有潛在病變的可能人群，包括HPV感染、HIV感染患者、MSM人群、女性宮頸癌患者等［14］。

相比其他胃腸道腫瘤，SCAC的篩查手段較為廉價易于執(zhí)行。肛管脫落細(xì)胞學(xué)檢查是其首選篩查方式。Gon?alves等［15］對納入5 093例SCAC患者的34項相關(guān)研究進行Meta分析后發(fā)現(xiàn)肛管脫落細(xì)胞學(xué)檢查敏感度可高達85%，且費用低廉，創(chuàng)傷小，但需要注意的是，在進行該項檢查之前應(yīng)該避免性交，沖洗肛門和灌腸等造成脫落細(xì)胞量減少的行為；高分辨率肛門鏡（high-resolution anoscopy，HRA）檢查則屬于二次篩查手段，當(dāng)肛管脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果表明異常時，下一步可推薦患者行HRA檢查。HRA檢查可以明確肛管鱗狀上皮組織內(nèi)病變程度，幫助臨床醫(yī)生指導(dǎo)下一步治療方案［16］。

在已有大量關(guān)于四價或單價HPV疫苗的臨床研究證實HPV疫苗可以有效預(yù)防SCAC等HPV相關(guān)鱗癌的背景下［17-18］，越來越多國家大面積推廣注射HPV疫苗。我國于2017年起逐步批準(zhǔn)了多種多價HPV疫苗的應(yīng)用，目前已取得良好的推廣效果［19］。

三、SCAC臨床診斷及分期

SCAC患者臨床癥狀與直腸腺癌患者較相似易于混淆。有文獻報道直腸出血是SCAC最常見的臨床癥狀，約占45%；表現(xiàn)為肛區(qū)疼痛和腫塊的患者約占30%；25%左右患者可無癥狀，故應(yīng)采取嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋z查手段進一步診斷SCAC［20］。

SCAC常規(guī)檢查手段包括肛門指診、腹股溝觸診、胸腹部CT和骨盆CT/MRI等，對于女性則應(yīng)加做三合診，宮頸脫落細(xì)胞學(xué)等檢查。初步考慮診斷SCAC后，可進一步行病理活檢確診。常規(guī)檢查手段對于無轉(zhuǎn)移局部SCAC患者行之有效，但其對于考慮有腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCAC患者并不是最理想的檢查手段，因轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)大小往往低于CT/MRI的可檢測值下限［21］，故可在分期診斷檢查手段中添加18F-FDG PET/CT掃描提高對該類淋巴結(jié)的敏感性以評估盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。Jones等［22］納入12項研究進行Meta分析，結(jié)果顯示與常規(guī)成像相比，18F-FDG PET/CT掃描改變了28%的患者的淋巴結(jié)分期。此外，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）建議將18F-FDG PET/CT掃描作為SCAC臨床分期評估的一部分，推薦臨床醫(yī)師為大多數(shù)患者進行PET/CT，但強調(diào)它不能取代常規(guī)檢查［23］。

SCAC的TNM分期目前采用美國癌癥聯(lián)合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（union for international cancer control，UICC）聯(lián)合制定的標(biāo)準(zhǔn)。第8版TNM分期系統(tǒng)與第7版相比，T分期及M分期無明顯變化，而N分期有一些重大變化（表1）。這主要基于曼徹斯特大學(xué)一項重要的Meta分析（共納入10 569例SCAC患者）結(jié)論：淋巴結(jié)陽性率（lymph node positivity，LNP）1980～2012年明顯升高（5.3% vs.37.1%，P＜0.001），但LNP高的患者預(yù)后水平卻顯著改善（P=0.014），這提示既往N分期已無法反映預(yù)后水平［24］。N分期的具體改動包括N2和N3期被刪除，同時新的N1a，N1b和N1c期重新定義以反映淋巴轉(zhuǎn)移情況。現(xiàn)腹股溝，直腸系膜，內(nèi)部或外部髂骨的這些淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都被認(rèn)為是N1期。其中N1a期為腹股溝，直腸系膜及髂內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1b期則為單純髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1c期為髂內(nèi)外及腹股溝，直腸系膜淋巴結(jié)均轉(zhuǎn)移［25-26］。

四、SCAC治療

隨著對SCAC發(fā)病機制和病理組織學(xué)的深入研究以及放射治療水平的進步，手術(shù)切除已不再是SCAC的一線治療方式。與此同時，放化療（chemoradiotherapy，CRT）因其療效良好，創(chuàng)傷小等優(yōu)點越來越受到人們的關(guān)注，逐漸成為了SCAC治療的一線方案。

（一）手術(shù)治療

20世紀(jì)70年代以前，腹會陰聯(lián)合切除術(shù)是SCAC患者的首選治療手段。但隨著放化療技術(shù)的發(fā)展以及多學(xué)科合作深入，目前手術(shù)治療已不再作為SCAC治療的推薦方案。不過手術(shù)治療方案仍是少部分患者的選擇，主要是T1期腫瘤大小≤1 cm或病理活檢示表面浸潤性（即病灶基底膜侵入≤3 mm，最大水平擴散≤7 mm）無淋巴血管侵犯的SCAC患者［27］。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National comprehensive cancer network，NCCN）及ESMO指南均建議對于該類患者可選擇局部手術(shù)切除，但如果術(shù)后發(fā)現(xiàn)切緣陽性，應(yīng)建議術(shù)后行CRT降低復(fù)發(fā)風(fēng)險并采取積極的隨訪策略，一旦復(fù)發(fā)需盡快行CRT。此外，經(jīng)過CRT后無緩解或反復(fù)局部復(fù)發(fā)的SCAC患者也可接受腹會陰聯(lián)合切除手術(shù)［28］。

（二）CRT

1.CRT發(fā)展歷史

表1 AJCC第八版與第七版TNM分期比較［25-26］

自從1974年Nigro等［29］提出對于SCAC行放化療后，SCAC的治療模式從以手術(shù)治療為主轉(zhuǎn)變?yōu)榉呕煘橹鞯木C合治療。隨后，諸多學(xué)者展開了對CRT可能性和安全性的探討研究。英國癌癥研究協(xié)調(diào)委員會（United Kingdom coordinating committee on cancer research，UKCCCR）的肛管腫瘤試驗工作組將585名SCAC患者隨機分成單純放療組（n=290）和CRT組（n=295）。兩組均接受45 Gy/4～5周的放療，CRT組化療方案采用5-FU+絲裂霉素。CRT組的3年局部復(fù)發(fā)率（39% vs.61%，P＜0.001）和病因相關(guān)死亡率（28% vs.39%，P=0.02）與單純放療組相比顯著下降［30］。由歐洲癌癥研究和治療組織（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）牽頭的前瞻性研究納入了103名局部晚期SCAC患者，分別接受聯(lián)合放化療（5-FU＋絲裂霉素）和單純放療兩種治療方案。兩組均接受45 Gy/5周的放療，CRT組予5-FU＋絲裂霉素方案。治療6周后CRT組的腫瘤CR率明顯高于單純放療組（80% vs.54%，P=0.002）；此外在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放化療組的患者5年CR率相比高出26%，5年P(guān)R率高出18%［31］。上述兩項研究確定了CRT在SCAC治療中的可行性，奠定了其作為首選方案的地位，并為后續(xù)相關(guān)研究提供了臨床基礎(chǔ)。

2.CRT的爭議與進展

目前用于治療SCAC的RT最佳劑量仍存在爭議。MA02118-2393研究表明，接受≥54 Gy的RT劑量患者有更高的5年OS（84% vs.47%，P=0.02），5年 RFS（74% vs.56%，P=0.09） 和PR率（77% vs.61%，P=0.04）［32］。而部分回顧性研究提示對于早期無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的SCAC患者可考慮采用30 Gy的RT劑量［33］。2019年NCCN指南綜合諸多臨床研究后建議，所有SCAC患者最少接受30 Gy的總劑量，但最佳劑量仍有待大樣本前瞻性研究進一步確認(rèn)［25］。

絲裂霉素具有較大的藥物副作用，該藥物的使用也同樣存在爭議。RTOG8704/ECOG1289研究比較了5-FU＋絲裂霉素與5-FU兩種不同的化療方案對291例SCAC患者的療效，將患者分為單藥組（5-FU）和雙藥組（5-FU＋絲裂霉素）并均接受放療劑量40.0～50.4 Gy/5周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙藥組的血液毒性發(fā)生率顯著高于單藥組（23% vs.7%，P≤0.01），其他毒性反應(yīng)兩組無顯著差異；4例（2.7%）雙藥組患者死于治療相關(guān)毒性反應(yīng)，單藥組1例（0.7%）［34］。另一項納入92例非轉(zhuǎn)移SCAC患者的回顧性研究表明，在接受順鉑＋5-FU＋RT方案的患者中，僅有4例患者出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)和3例患者出現(xiàn)慢性毒性反應(yīng)，且5年總生存率為85%，5年無病生存率為77%，故有學(xué)者認(rèn)為順鉑方案可以降低毒性反應(yīng)同時達到和絲裂霉素相同的治療水平［35］。然而在RTOG98-11研究中共納入了682例SCAC患者，隨機分為絲裂霉素組與順鉑組并均接受50 Gy/5周的放射治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)絲裂霉素組和順鉑組相比后發(fā)現(xiàn)有較好的5年OS（78% vs.71%，P=0.026）、5年RFS（68% vs.58%，P=0.008）［36］。此外，在隨后的一項II期臨床研究（NCT26715889）中同樣未能證實順鉑可以替代絲裂霉素作為首選化療藥物［37］。綜上，盡管毒性較大，絲裂霉素在SCAC的治療方案中的應(yīng)用是合理的。5-FU＋絲裂霉素仍然是CRT化療一線方案。

卡培他濱可作為5-FU的替代品加入SCAC的CRT方案中（絲裂霉素/鉑類＋卡培他濱＋RT）。Meulendijks等［38］對 105例 T1-4N1xM0的 SCAC患者進行回顧性研究，將患者分成卡培他濱組（n=47，卡培他濱＋絲裂霉素方案）和5-FU組（n=58，5-FU＋絲裂霉素方案）。結(jié)果表明兩組對比治療后CR率（89.7% vs.89.1%，P=0.926），3年OS（86% vs.78%，P=0.364），無結(jié)腸造口率（79% vs.65%，P=0.115）差異均無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。而在另一項納入107名非轉(zhuǎn)移性SCAC患者的回顧性研究，將患者分為卡培他濱組（n=44）和5-FU組（n=63）。發(fā)現(xiàn)與5-FU組相比，卡培他濱組較少患者出現(xiàn)血液毒性反應(yīng)（16% vs.42%，P=0.006）和中性粒細(xì)胞減少癥狀（20% vs.52%，P=0.001）［39］。故當(dāng)患者身體狀況不佳不能耐受5-FU時，卡培他濱可作為5-FU的替代藥物。

除了上述常規(guī)的幾種CRT方案外，紫杉醇在宮頸癌治療中成功運用逐漸引起關(guān)注。Sclafani等［40］在對64例晚期轉(zhuǎn)移性SCAC患者的診治中發(fā)現(xiàn)，其中使用紫杉醇為主的方案的患者（n=8）的療效與使用常規(guī)鉑類＋5-FU方案的患者（n=9）無明顯差異，這提示紫杉醇在晚期SCAC一線治療中可能有效，但還需更多大樣本前瞻性研究來證實。目前，2019年NCCN指南推薦紫杉醇為晚期轉(zhuǎn)移性SCAC患者的一線治療方案［25］，且已有數(shù)項關(guān)于CRT方案療效的前瞻性研究正在開展中（NCT02051868；NCT02526953；NCT02560298等）。

3.三維CRT（3D-CRT）和調(diào)強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）

3D-CRT和IMRT可以實現(xiàn)更高的治療準(zhǔn)確度和更低的毒性反應(yīng)，使治療方案保護正常組織的同時，更加符合計劃目標(biāo)。且與大多數(shù)其他治療技術(shù)相比，當(dāng)目標(biāo)體積具有復(fù)雜形狀或凹陷區(qū)域時，3D-CRT及IMRT可以最大限度地減少CRT毒性同時達到瘤體最大化緩解效果，越來越多臨床醫(yī)師選擇該治療策略。一項納入151例接受IMRT＋5-FU＋絲裂霉素的II～IIIA期的SCAC患者研究中發(fā)現(xiàn)僅有22%的患者出現(xiàn)毒性反應(yīng)，相比RTOG98-11的常規(guī)CRT方案（22% vs.49%）有明顯差異。隨訪平均48個月后，其PR率為82%，與常規(guī)CRT無明顯差異［41］。

（三）靶向及免疫治療

已有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)SCAC的EGFR基因表達率較高，Paliga等［42］認(rèn)為EGFR抑制劑理論上對SCAC有一定治療效果。目前美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的EGFR抑制劑主要是西妥昔單抗和帕尼單抗。一項II期臨床研究（NCT00324415）入組了45例I～III期HIV相關(guān)性SCAC患者，均接受5-FU＋順鉑＋西妥昔單抗治療方案，結(jié)果表明3年RFS為72%（95%CI，56%～84%），3年 OS為 79%（95%CI，63%～89%）。但26%的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重毒性反應(yīng)，有2例患者死于治療副作用［43］。該研究提示西妥昔單抗有一定治療價值，然而其毒性反應(yīng)較大，甚至有部分臨床研究（ACCORD 16）因此而停止，故西妥昔單抗是否能夠運用于SCAC治療方案還需更大樣本的臨床研究來求證。

除了EGFR抑制劑以外，PD-L1免疫抑制劑對SCAC也有一定療效。KEYNOTE-028研究表明，納入研究隊列中的SCAC患者（n=24/63）接受派姆單抗（pembrolizumab）治療后，4例患者（17%）達到部分緩解，10例患者（42%）達到疾病穩(wěn)定。所有患者中僅有4例（6%）出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)［44］。另一項納入39例SCAC患者的II期臨床試驗（NCT02314169）中，所有患者接受納武單抗（nivolumab）單藥治療，其中9例（24%，95%CI：15～33）達到疾病緩解，僅有4例出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)［45］。相比于EGFR抑制劑，PD-L1抑制劑毒性反應(yīng)較小，但其對SCAC療效并不十分確定。為進一步探索PD-L1的療效，已有多項臨床研究啟動（NCT03944252；NCT03357757等）。

（四）治療后評估

關(guān)于評估治療后SCAC反應(yīng)的最佳時間，2019年NCCN指南建議在CRT后8至12周行檢查后評估：分類為完全緩解，疾病穩(wěn)定或進展?fàn)顟B(tài)。并給出以下臨床建議：（1）對于臨床完全緩解的患者，建議每3到6個月進行一次脫落細(xì)胞學(xué)、肛門鏡和腹股溝淋巴結(jié)觸診重新評估，為期五年；（2）疾病穩(wěn)定的患者，建議4周內(nèi)重新評估療效，若仍為穩(wěn)定狀態(tài)則繼續(xù)觀察3個月后重新評估，最終仍為穩(wěn)定狀態(tài)則需繼續(xù)行CRT等治療方案；（3）進展性SCAC患者需要進行組織學(xué)確認(rèn)，根據(jù)確認(rèn)狀態(tài)選擇不同的治療方案［25］。

五、SCAC預(yù)后

20世紀(jì)80年代以前，腹會陰聯(lián)合切除術(shù)為主的治療方案仍為SCAC患者的首選。Boman等［46］在對接受腹會陰聯(lián)合切除術(shù)的SCAC患者回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，局部進展無轉(zhuǎn)移性SCAC患者術(shù)后5年OS約70%；但有盆腔或局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCAC患者術(shù)后5年OS約30%，且患者術(shù)后無法保留正常排便功能，生活質(zhì)量降低。

隨著CRT運用于SCAC治療，患者預(yù)后有了很大改善。RTOG98-11研究的隨訪數(shù)據(jù)表明，SCAC患者在CRT后5年OS和局部區(qū)域治療失敗率與SCAC患者腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切相關(guān)［47］；另一項北歐SCAC組織（nordic anal cancer group，NOAC）牽頭的前瞻性研究納入了1 266名Ⅰ～Ⅳ期患者，其中CRT組（n=886）的T1-2N0期SCAC患者5年OS約80%，5年RFS約為70%；而T3-4N1＋期SCAC患者的5年OS約70%，5年RFS約63%［48］。上述兩項重要研究均證實了腫瘤大小（T分期）和淋巴結(jié)狀態(tài)（N分期）是SCAC患者最重要的預(yù)后因素。此外Schernberg等［49］在對103例SCAC患者的回顧性分析中還發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增多和中性粒細(xì)胞指標(biāo)對患者預(yù)后水平有一定預(yù)測價值。

六、總結(jié)

SCAC在消化道腫瘤中并不常見，易和肛管區(qū)腺癌相混淆，如何診斷SCAC是其診療過程中重要一環(huán)。SCAC的治療方案則較為成熟，治療手段以5-FU/卡培他濱＋絲裂霉素/鉑類＋RT為一線方案；而對于局部反復(fù)復(fù)發(fā)的患者可考慮接受腹會陰聯(lián)合切除術(shù)；晚期轉(zhuǎn)移性SCAC患者可采用以紫杉醇為主的方案。此外對于晚期SCAC患者，可酌情考慮使用靶向及免疫抑制劑藥物，例如EGFR抑制劑及PD-L1抑制劑等。綜上，SCAC患者行CRT預(yù)后好，復(fù)發(fā)風(fēng)險較低。但其易和其他肛管區(qū)腫瘤相混淆繼而導(dǎo)致誤診，一線臨床工作者仍需要對其保持一定警惕性。

利益沖突本文作者聲明不存在任何與本稿件相關(guān)的利益沖突。