糖皮質激素治療3 例重/危重型COVID-19 患者有效性及安全性分析*

柯 英，王 靜，蔣正方

四川綿陽四〇四醫院1 臨床藥學部；2 神經外科，綿陽621000

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起的疾病已對全球公共衛生構成重大威脅，世界衛生組織（WHO） 將其定名為COVID-19。COVID-19 的主要臨床癥狀是發熱和咳嗽，重癥患者會出現急性呼吸窘迫綜合征、凝血功能異常、多器官衰竭等并發癥[1]。國家衛健委和國家中醫藥局聯合印發的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案 （試行第7 版）》[2]（下稱《診療方案》第七版）推薦對氧合指標進行性惡化、影像學表現進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的患者，酌情短期內（3～5 d）使用糖皮質激素，如建議甲潑尼龍劑量不超過1～2 mg·kg-1·d-1；但對于糖皮質激素的使用問題，學術界爭議很大。目前沒有循證醫學證據支持應用糖皮質激素可改善重型COVID-19 患者的預后。

對此，本文以本院收治的3 例重/危重型COVID-19 患者為研究對象，分析探討糖皮質激素治療的有效性和安全性，總結臨床經驗，以期為重癥病毒感染患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本院從2020 年1 月20 日收治第一例COVID-19 患者開始，截止3 月5 日，共收治15 例確診患者，包括1 例重型和2 例危重型，其余12 例為普通型和輕型患者。3 例重/危重型COVID-19 患者 （分別稱A、B、C）基本情況見表1。

1.2 研究方法

1.2.1 分析方法 回顧性分析3 例重/危重型COVID-19 患者的臨床資料，包括流行病學史、臨床資料、實驗室指標、影像學檢查以及激素使用情況等。COVID-19 診斷標準和治療方法和出院標準參照《診療方案》第7 版[2]以及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行第2 版）》[3]。

1.2.2 有效性指標 ①患者的癥狀、體征；②血氣分析、炎癥因子等實驗室指標變化；③激素使用后治療反應：氣緊改善與否，呼吸困難緩解與否，呼吸頻率、血氧飽和度和氧合指數改善與否；④影像學改變：有無出現新的肺部或肺外病變，或胸部影像學是否進展；⑤是否插管和有創通氣等。

1.2.3 安全性指標 ①潛在感染（結核和/或乙型病毒肝炎）是否被激活；②是否繼發消化道潰瘍及出血；③是否血糖升高；④是否繼發細菌感染加重和/或霉菌感染；⑤是否出現精神異常；⑥病毒排出時間是否延遲；⑦住院時間是否延長。

表1 3 例患者基本情況

2 結果

2.1 糖皮質激素使用情況

3 名患者糖皮質激素的使用時機、用法用量、療程等見表2。

2.2 有效性方面

3 名患者使用糖皮質激素一定療程后，體溫均恢復正常，氣緊、呼吸困難均有改善。血氣分析指標PO2、PaO2/FiO2均恢復至標準范圍，炎癥指標IL-6、PCT、CRP 均有下降，相關指標變化見表3。

3 名患者的肺部病灶均有所吸收，具體胸部影像學改變見表4。

2.3 安全性方面

3 名患者使用糖皮質激素后，患者B 出現了乙肝病毒被激活、且繼發了霉菌感染，患者C 細菌感染加重，并出現躁動不安，患者A、B、C 均有血糖升高。見表5。

表2 3 例患者糖皮質激素使用情況

表3 3 例患者使用糖皮質激素前后實驗室指標變化

表4 3 例患者使用糖皮質激素前后影像學變化

表5 3 例患者使用糖皮質激素后安全性指標

3 討論

糖皮質激素（簡稱激素）曾廣泛用于嚴重急性呼吸綜合征（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）疫情爆發時的藥物治療，而目前發表的SARS-CoV-2 感染相關文章中，有兩篇研究顯示分別有18.6%和44.9%的病人接受了激素治療[4，5]，使用率較高；然而其安全性和有效性均有爭議。WHO 指南建議來自于以下證據[6]：一項使用皮質類固醇激素治療SARS 的回顧性研究表明，患者未獲得生存益處，且提示可能出現股骨頭缺血性壞死、精神異常、糖尿病和病毒清除延遲；激素對死亡率沒有影響，但延遲了MERSCoV 的排毒時間。另外有關流感的系統回顧發現，使用糖皮質激素的死亡率和繼發性感染的風險更高。此外使用激素還容易影響腎上腺皮質功能，導致低鉀血癥、高血糖等，因此除哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）加重、感染性休克等個體化原因外，一般不常規推薦使用激素。2020 年1 月，WHO 發布的有關《新型冠狀病毒感染的臨床管理指南》提出：除難治性膿毒性休克和明確誘因外，不建議使用激素作為新型冠狀病毒后治療的常規手段[7]。但后續若能有高質量的隨機對照研究，且結果支持使用激素能夠改善預后，則可遵循應用條件適當選用。

本次分析的3 例重/危重型患者激素使用后臨床癥狀、氧合指數以及胸部CT 均有明顯的改善，說明激素的使用發揮了一定的作用；但患者C 出現病情反復，并進行了氣管插管，臨床分析考慮與激素使用的時機和劑量把握不準有相關性。《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》[8]強調糖皮質激素應用需同時具備以下四個條件：①成人（年齡≥18 歲）；②經過聚合酶鏈式反應（PCR）或血清抗體確診的新型冠狀病毒感染患者；③癥狀（包括發熱、咳嗽或其他相關感染癥狀）發生10 天以內，影像學證實為肺炎且快速進展；④靜息未吸氧狀態下，患者血氧飽和度 （SPO2）≤93%或呼吸急促 （呼吸頻率≥30 次/分）或氧合指數≤300 mmHg。3 例重/危重型患者適應證是明確的。在使用療程方面《診療方案》第七版指出：對于氧合指標進行性惡化、胸部影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活的患者，可酌情短期使用糖皮質激素（3～5 天），如甲潑尼龍劑量不應超過1～2 mg·kg-1·d-1。這3 例患者激素使用時間分別為7、11、15 天（見表2），普遍偏長，對于后期繼發感染，延長排毒、住院時間有一定的影響（見表5）。另外，3 例患者激素使用前后炎癥因子不高，提示未發生炎癥因子風暴，此時是否為激素介入的最佳時機值得探討。

3 例重/危重型患者激素使用后雖然均沒有出現應激性潰瘍或出血表現，但均出現了血糖升高；患者B 乙肝病毒被激活并繼發了糠秕孢子菌毛囊炎；患者C 細菌感染加重并出現了異常躁動。3 例患者的排毒時間均＞35 天，其中患者B 排毒時間最長，為44.67 天；3 例患者住院時間也均超過1 個月，B 患者長達47.46 天。這與患者疾病的嚴重程度和自身免疫狀態有相關性，但也不排除與激素使用有關。

總體而言，糖皮質激素的應用是一把雙刃劍。在3 個病例中，重癥患者的激素治療獲得了一定的病情改善，但其安全性也值得關注。臨床應用需根據相關檢驗檢查結果充分考慮激素應用條件，根據COVID-19 患者身體狀態預估是否能從激素治療中受益后，慎重選用。如：嚴重低氧血癥的呼吸衰竭通常是由于胸腔內壓力升高（有創通氣期間）阻礙了心血管充盈而不是血管痙攣引起的。在這種情況下，激素治療并無太大益處。WHO 新型冠狀病毒臨床管理專家組Russell CD 等[9]在Lancet 發表評論指出，臨床證據不支持應用糖皮質激素來治療新冠病毒所致肺損傷，甚至還可能有害。為了規范臨床激素的使用，武漢同濟醫院趙建平等[8]也發表相關文章，為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》提出修改建議，認為糖皮質激素在COVID-19 患者中應謹慎使用，嚴格把握適應癥和劑量。

本次分析樣本量偏少，不足以反映所有COVID-19患者的全貌，但對精準識別和判斷可能從激素治療中獲益的病例，提供了一些參考數據，為后續這方面治療積累了經驗。