抗血小板藥物在膿毒癥治療中的應用

吳禮博，吳 若，付 斌

中南大學湘雅醫學院附屬海口市人民醫院急診科EICU，海口570208

隨著耐藥菌的增多、人口的老齡化，膿毒癥發病率升高，消耗著大量醫療資源，但膿毒癥的病死率居高不下。如何尋找一種廉價的治療藥物，又能降低膿毒癥患者的死亡率是臨床關注的重點。膿毒癥是機體對感染的過度反應，導致損傷自身組織和器官，進而危及生命[1，2]。而血小板在炎癥反應失調和臟器功能障礙中起著重要的作用，為膿毒癥抗血小板治療提供了理論支持。

1 血小板與膿毒癥

血小板是一種無核細胞，具有粘附、分泌、聚集、收縮等生理特性，是維持血管壁完整性的重要物質。血小板參與血管收縮、血栓形成、血液凝固等三個止血過程并發揮重要作用，而活化的血小板亦影響機體的炎癥反應和免疫調節。

膿毒癥是一種進展性的全身炎癥反應，炎癥反應中釋放的炎癥介質如白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等可激活血小板，使其生理功能活化[3]。同時炎癥介質破壞了血管內皮細胞的完整性，而損傷的內皮細胞可加速血小板的附著[4，5]。全身炎癥反應還可引起組織損傷和微循環障礙，使機體產生大量二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP），而ADP 是血小板聚集主要激活物之一，亦可導致血小板的聚集[6]。反之，一方面活化的血小板可釋放趨化因子如白細胞介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、α 顆粒、血小板4 因子（platelet factor-4，PF4）等，可激活免疫細胞[7]。另一方面炎癥反應釋放的趨化因子使血小板表達P 選擇素（p-selection）和CD40 配體（CD40 ligand），從而引起血小板和白細胞相互作用[8，9]。因此，在膿毒癥時，炎癥反應和血小板相互激活，加重機體炎癥反應失調。同時，血小板的過度激活導致微血栓廣泛形成，可引起微循環障礙，從而引起臟器缺血、功能障礙，甚至導致微血栓形成、纖溶亢進和彌散性血管內凝血 （disseminated intravascular coagulation，DIC）。

當膿毒癥時，血小板的過度活化，可導致其數量出現減少。當血小板數量低于150×109/L 時，ICU 患者常出現凝血功能紊亂，其發病率高達50%[10]。在一項納入1 486 名膿毒性休克病人的前瞻性、多中心、觀察性臨床研究[11]中，有48.5%的患者在入院24 小時內出現了血小板減少，其中約15%的患者血小板低于50×109/L。該研究發現，膿毒癥休克患者24 小時內的血小板減少與28 天病死率增加呈相關性。在筆者此前的研究[12]中，亦發現血小板數量與SOFA 評分呈負相關性，當SOFA 評分≥12 時，膿毒癥患者的血小板出現明顯的下降。在膿毒癥3.0 指南[2]中，以序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA） 作為輔助診斷膿毒癥的標準，而血小板計數作為膿毒癥患者病情嚴重程度評估的一部分被納入評分系統之中。

2 抗血小板藥物與膿毒癥

抗血小板類藥物可通過抑制血小板過度活化，防止其消耗性減少。根據其作用機制可分為環氧化酶抑制劑類和P2Y12 受體拮抗劑類，其中阿司匹林和氯吡格雷、替格瑞洛分別是兩者最常用的藥物，而它們在抗血小板的同時，還具有免疫調節作用。

2.1 阿司匹林

阿司匹林作為環氧化酶抑制劑類抗血小板藥物，其價格低廉，也是最常用的抗血小板藥物。阿司匹林因其抗血小板作用可降低血管栓塞性疾病的發病率，奠定了它在心腦血管疾病中預防用藥的地位。而隨著人們意識到血小板對機體免疫的重要調節作用時，更多的研究開始關注于抗血小板藥物對機體免疫的影響。在早期的動物實驗[13]中，發現阿司匹林可提高膿毒癥動物的存活率。此后，有研究[14-16]觀察到合并心腦血管疾病的膿毒癥患者在入院前使用了阿司匹林，其臟器功能障礙發生率較未使用阿司匹林者要低。Falcone M 等[17]發現，在社區獲得性肺炎的病人中服用阿司匹林的人群，其ICU 住院時間更短、病死率更低。在一項納入7 945 名入住重癥監護室患者的回顧性隊列研究[18]中，發現阿司匹林可以提高全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和膿毒癥患者的生存率。Trauer J 等[19]在一項基于隊列觀察研究的Meta 分析 （納入15 份研究共17 065 名患者）中，進一步證實阿司匹林可以提高膿毒癥患者的生存率。

目前，阿司匹林在膿毒癥治療中的收益，正逐步被眾多的研究所證實，但其背后的作用機制仍不明確。現在學術界針對其作用機制主要存在兩種觀點：

①一種是認為膿毒癥是機體過度的炎癥反應所致，而阿司匹林抗炎作用可抑制過度的炎癥反應，從而對機體起到保護作用。生理狀態下機體通過動態調節體內抗炎和致炎兩種力量，維持體內穩態平衡。脂氧素（lipoxins，LX）是機體重要的內源性抗炎介質，其來源于花生四烯酸（arachidonic acid，AA），是經一系列脂氧合酶（lipoxygenases，LOs）代謝產生的具有抗炎作用的脂類介質。根據其生成途徑及參與調節的酶的不同，主要包括脂氧素A4 （lipoxin A4，LXA4）、脂氧素B4（lipoxin B4，LXB4）、阿司匹林誘生型脂氧素A4（aspirin triggered lipoxin A4，ATL）等。其中阿司匹林通過乙酰化內皮細胞和上皮細胞中的環加氧酶 （cyclo-oxygenase-2，COX-2）途徑誘導生成ATL，ATL 可使一氧化氮合酶生成一氧化氮（nitric oxide，NO），通過NO 途徑抑制白細胞與內皮細胞的相互作用和減少多形中性粒細胞數，從而抑制炎癥反應[20，21]。ATL還可以誘發多核白細胞的凋亡，減弱促炎因子的作用[22，23]。

②第二種觀點卻是相反的，認為阿司匹林可增強促炎反應的應答，提高炎癥因子早期清除細菌的效率，防止細菌進一步擴散，避免過度免疫應答導致臟器功能損害。一項體外研究[24]發現，健康志愿者在連續3 天服用650mg 阿司匹林后，可增強細胞因子對內毒素的免疫應答。另一項研究[25]發現，阿司匹林可提高志愿者接種傷寒沙門菌疫苗后體內的TNF-α 血漿濃度。阿司匹林作為COX 抑制劑，可減少前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的生成，而PGE2 可在轉錄水平抑制促炎因子的產生，最終使阿司匹林間接增強了促炎反應。

阿司匹林的免疫調節機制雖還存在爭議，但無論是動物實驗還是臨床回顧性研究都已發現阿司匹林有利于膿毒癥治療，未來會有更多臨床前瞻性研究進一步開展予以印證。

2.2 P2Y12 受體拮抗劑類

P2Y12 受體拮抗劑類抗血小板藥物常用氯吡格雷與替格瑞洛，其可選擇抑制ADP 與血小板P2Y12 受體的結合，從而抑制血小板的聚集。在免疫調節方面，不同于阿司匹林爭議的作用機制，現在普遍認為，P2Y12 受體拮抗劑具有抗炎作用。在動物模型[26，27]中發現，氯吡格雷亦可以降低內毒素血癥中TNF-α、IL-6、趨化因子等促炎因子的水平。Thomas MR等[28]在人體系統性炎癥模型（30 名健康志愿者，平均分成氯吡格雷組、替格瑞洛組、對照組）研究中發現，P2Y12 受體拮抗劑可減少血小板聚集、降低促炎因子的峰值、抑制D-二聚體（D-dimer）的產生，而相較于氯吡格雷，替格瑞洛還可減少IL-8 的峰值和集落刺激因子的產生、增加抗炎因子IL-10 水平。目前P2Y12 受體拮抗劑的臨床研究仍較少，但在一些回顧性研究[29，30]中已發現，氯吡格雷的使用可增加社區獲得性肺炎罹患率、冠脈搭橋術后的感染率。

膿毒癥的免疫抑制治療，可減輕過度炎癥反應帶來的并發癥，但也增加了二重感染、機會感染的發病率[31]。P2Y12 受體拮抗劑在回顧性研究中發現，可增加感染率，印證了它的免疫抑制作用，而相較之下，阿司匹林在膿毒癥治療中呈現了收益或其促炎方面的作用。

3 血小板的檢測

研究表明，膿毒癥的發病機制是由炎癥反應和凝血功能障礙共同參與的、且存在兩者間的相互作用[32]。膿毒癥早期，機體處于高凝狀態，而抗凝系統及纖溶系統受抑制，加劇微血管痙攣、纖維蛋白沉積、微血栓形成，致使臟器缺血，功能受損[33]。如果此時予以抗血小板治療，可能會取得良好的效果。然而，隨著膿毒癥的進展導致血小板消耗而出現血小板的減少，如果此時再予以抗血小板治療或將導致出血風險增加。因此血小板的質與量的變化都影響膿毒癥的進展，如能有效地監測血小板情況可為抗血小板治療提供幫助。

血小板計數可通過血常規測得，而血小板功能情況傳統的檢測法是通過玻瓶法檢測血小板黏附功能，以比濁法檢測血小板聚集功能，以流式細胞術檢測血小板釋放功能，這些檢測方法較為繁復、耗時較長，難以為臨床治療提供實時幫助。目前新型的彈力止血檢測方法可評估血小板的功能情況，血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）作為彈力止血檢測方法之一，其已在指南中推薦作為凝血功能快速床旁檢測的方法[34]。在TEG 檢測中，MA 值可反映血小板的質和量的情況，其數值變化常用來指導抗血小板治療[35，36]。此外，TEG 以全血作為檢測標本，可相對模擬血細胞、凝血因子、血漿在凝血過程中的相互作用，能反映血液低凝、高凝、纖溶亢進等情況，動態地檢測凝血功能，并且能在10～20 min 得出結果。TEG 這一優勢，可用于檢測膿毒癥相關凝血功能障礙。

膿毒癥早期的抗感染治療和臟器功能支持，仍是目前膿毒癥治療的基石。而血小板在膿毒癥的炎癥反應和臟器功能障礙中起著重要作用，同時也與DIC、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）密切相關，直接影響到患者的病死率。有研究認為，不同致病菌、不同患病人群、不同臟器及不同程度的感染，所致的血小板變化亦不一樣，要在密切監測膿毒癥中觀察血小板質和量的變化，予以精準化的抗血小板治療，可減輕血小板過度活化給機體帶的來危害，同時降低其造成的出血風險。在膿毒癥治療費用日益增長的背景下，如能通過抗血小板治療來提高膿毒癥患者的存活率，同時又不加重醫療負擔，這勢必將成為治療膿毒癥的新選擇。