對頭孢唑肟鈉致3 例溶血的分析

昆山市第二人民醫院藥劑科，昆山215300

按照《江蘇省抗菌藥物臨床應用分級管理目錄（2019 年版）》，頭孢唑肟鈉是屬于限制級管理的抗菌藥物，該藥對G+、G-菌敏感，對厭氧菌感染也有療效。主要用于治療各種敏感細菌引起的泌尿、呼吸、生殖系統感染[1]。頭孢唑肟鈉致溶血性貧血的病例在20 世紀90 年代首次報道[2]，但迄今相關報道仍較少。頭孢唑肟鈉一旦引發溶血會造成嚴重后果，甚至危及生命[3]。現對本院三年內發生的頭孢唑肟鈉致3 例溶血進行分析，旨在引起醫務人員對頭孢唑肟鈉溶血不良反應的重視。

1 臨床資料

患者1，女，67 歲，體重48 公斤。患者因慢性支氣管炎、支氣管哮喘于2015 年4 月13 日來院治療。予頭孢唑肟鈉2 g（西南藥業，批號15010001）+NS 100 mL，ivgtt 抗感染。首次輸液完成后（10∶00）患者出現胸悶、氣促、大汗，血壓（Bp）測不出，稍后意識模糊。立即予腎上腺素0.3 mg ih、地塞米松10 mg iv、10%葡萄糖酸鈣20 mL+GS 20 mL iv；隨后又給予氫化可的松200 mg iv。10∶30 患者意識漸清醒。10:45 又意識模糊，半昏迷。送ICU 急救。體檢：T 38.3 ℃，Bp 測不出，HR 110 次/min，P31 次/分，SPO299%，GLU 26.9 mmol·L-1，無尿。予插管、呼吸機、胃腸減壓、保留導尿，予胰島素。13:15 解出醬油色尿液。14:00 T 38.5 ℃，15:00 T 38.7 ℃。各項檢查：急診生化（14:00）：標本嚴重溶血ALT 68 U·L-1↑，AST 296 U·L-1↑，LDH 2908 U·L-1↑，AKP 386 U·L-1↑，GGT 90U·L-1↑，TBIL 61.5μmol·L-1，DBIL 30.2μmol·L-1，IBIL 31.3 μmol·L-1，BUN 7.72 mmol·L-1，CK 22 U·L-1↓。血常規：Hb 92.0 g·L-1↓，PCV 19.7%↓，PLT 314×109/L↑。凝血功能：APTT 48.0 s↑，INR 1.65↑，PT 19.7 s↑，TT 36.8 s↑。搶救后患者情況未有明顯改善。轉上級醫院救治，據稱患者死亡。

患者2，男，78 歲，體重65 公斤。患者因左腹股溝斜疝伴嵌頓于2015 年6 月19 日入院治療。行復位+修補術。術后切口感染，予頭孢唑肟鈉2 g（西南藥業，批號15010001）+NS 250 mL，ivgtt bid 抗感染。6月25 日晚患者突然出現口腔、尿道等多處出血。體檢查血常規：PLT 3×109/L；凝血：凝血酶原時間14.6 s。即給予立止血1000 u，iv 4 次，卡洛磺鈉100 mL，ivgtt 2 次。后轉上級醫院救治，后續情況不詳。

患者3，男，73 歲，體重39 公斤。患者因慢阻肺急性加重于2017 年4 月18 日來院治療，予頭孢唑肟鈉（汕頭金石藥業，批號1612208）2.25 g+NS 100 mL，ivgtt，bid 抗感染，后出現RBC 2.28×1012/L↓，Hb 76.0 g·L-1。5 月2 日總膽紅素54.3 μmol·L-1↑，直接膽紅素17.9μmol·L-1↑，網織紅細胞百分比13.61%↑，出現溶血性貧血。當日10:30 予異丙嗪12.5 mg iv、予血漿2U，ivgtt。16:00 轉送上級醫院治療，后續情況不詳。

2 分析與討論

當紅細胞被破壞程度嚴重時會引起溶血性貧血[4]，除了人體遺傳基因缺陷導致的溶血外，其他的溶血因素主要是疾病（惡性腫瘤、慢性肝炎、免疫性疾病等）、感染（瘧疾、病毒感染、支原體肺炎等），藥物（布洛芬、阿托品、磺胺類、青霉素、奎寧、苯妥英鈉、四環素、利巴韋林）等。頭孢唑肟鈉引起的溶血機制是藥物誘發溶血性貧血（DIHA）較少見，其發病率只有1/100 萬[5]。頭孢唑肟鈉產生溶血的機制較復雜，既有免疫因素又有非免疫蛋白吸附因素。因為頭孢唑肟鈉是非免疫蛋白吸附型藥物，該藥或其代謝產物可以附著在紅細胞上，從而改變紅細胞膜上的抗原決定簇，與人體中的相應抗體和補體作用引起紅細胞溶解而導致溶血性貧血[6]。少量的頭孢唑肟鈉就可以破壞大量的紅細胞，是因為在紅細胞破壞后散失出去結合物可以繼續與紅細胞結合，以至于產生鏈式的溶血反應，而溶血反應的發生與頭孢唑肟鈉的用量無關。患者會出現面色蒼白、寒戰、呼吸困難、意識模糊、醬油色尿及貧血癥狀。由于頭孢唑肟鈉產生的溶血反應屬于血管內溶血，它的溶血產物會導致腎小管阻塞、嚴重情況下腎小管細胞會壞死，引起患者急性腎功能衰竭和周圍循環衰竭，最終導致死亡。該藥引起的DIHA 在發生時間上有不確定性，可在用藥后立即發生，也可在用藥幾天后發生，亦可在首次或多次用藥后發生[7]。

3 名患者有使用頭孢唑肟鈉用藥指征，且用量符合說明書要求，排除不合理用藥的可能。本院3例溶血患者都是老年人，體重較輕，營養較差，肝腎功能不良，溶血性貧血應與患者免疫力低下有一定關系，這與有關文獻報道的同類ADR 涉及的免疫功能低下的兒童和老人用藥人群相一致[8]。在給老年人使用頭孢唑肟鈉時，要先了解患者基本身體情況，詢問過敏史，并按照說明書結合患者基礎情況選擇合適的用法用量，避免與其他易引起溶血的藥物合用。對免疫力低下或有血液病史的老年患者輸注頭孢唑肟鈉宜減慢滴速，注意觀察并留觀一定時間。

如果患者發生溶血癥狀，要第一時間停用頭孢唑肟鈉，積極地進行對癥救治，避免并發癥。過敏患者導管吸氧，注射腎上腺素，及時給予糖皮質激素，堿化尿液（防止堵塞腎小管導致腎小管壞死），必要時輸洗滌紅細胞，但不要急于輸注其他紅細胞，否則可能加重溶血性貧血或者抑制患者自身造血功能[9]。如果需要抗感染時，必須使用與頭孢唑肟鈉非類似結構的抗菌藥物，慎用其它有溶血不良反應的藥品。老年人基礎病多，用藥結構比較復雜，容易濫用有溶血不良反應的中藥注射劑，臨床更需注意。