3 種止吐藥物在晚期食管癌患者化療中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)*

萬(wàn) 盟，揭 瓊，李 楊，唐慕菲，朱余兵

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院，南京市第一醫(yī)院藥學(xué)部，南京210006

食管癌作為我國(guó)惡性腫瘤常見(jiàn)病之一，早期癥狀不明顯，多數(shù)臨床發(fā)現(xiàn)已到中晚期，致無(wú)根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。化療是不可手術(shù)局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。在化療過(guò)程中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心和嘔吐，也是導(dǎo)致腫瘤患者治療依從性低的重要原因之一[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，若化療過(guò)程中未使用嘔吐預(yù)防用藥，約80%的化療患者會(huì)出現(xiàn)惡心或嘔吐反應(yīng)[3]。嚴(yán)重的惡心嘔吐還會(huì)引發(fā)患者脫水、電解質(zhì)失衡、營(yíng)養(yǎng)不良。隨著五羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑、特別是親和力較強(qiáng)的5-HT3 受體拮抗劑在臨床的應(yīng)用，患者化療所致惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)已明顯減輕。目前本院常用的主要止吐劑有帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊。現(xiàn)研究對(duì)比三者預(yù)防化療所致惡心、嘔吐的效果，并對(duì)三種用藥方案進(jìn)行成本-效果分析，比較它們之間的經(jīng)濟(jì)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2019 年12 月收治的晚期食管癌患者124 例，所有患者均經(jīng)病理學(xué)或組織細(xì)胞學(xué)確診為鱗狀細(xì)胞癌，接受均一化療方案：采用多西他賽+順鉑方案（DP 方案）進(jìn)行化療。隨機(jī)分為帕洛諾司瓊組、阿扎司瓊組及托烷司瓊組。帕洛諾司瓊組40 例；阿扎司瓊組41 例；托烷司瓊組43 例。TNM 分期為Ⅲ期及Ⅳ期，均有經(jīng)影像學(xué)檢查客觀可測(cè)量病灶。其中男79 例，女45 例，年齡35～81 歲，平均（61.74±12.43）歲。所有患者化療前KPS 評(píng)分≥70 分，血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)均正常，無(wú)化療禁忌癥。所有患者均給予DP 方案化療，化療前24 h 內(nèi)無(wú)惡心、嘔吐，且未行止吐處理。

3 組患者在性別、年齡、生活習(xí)慣、分期方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者或家屬知情且簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方案

1.2.1 化療方案及應(yīng)用方法 采用DP 方案： 化療前1 天、當(dāng)天、化療后1 天，口服8 mg 地塞米松，2次/天。化療采用多西他賽75 mg·m-2+5%葡萄糖溶液250 mL，靜滴60 min，為第1 天、第8 天；靜脈滴注順鉑75 mg·m-2+0.9%氯化鈉注射液500 mL，第1～3 天。帕洛諾司瓊2.5 mg 在第1 天、第3 天、第8天；阿扎司瓊10 mg 與托烷司瓊5 mg 在第1 天、第2 天、第3 天、第8 天應(yīng)用化療藥物前30 min 滴注，預(yù)防止吐。化療后根據(jù)患者嘔吐情況，各組給予相應(yīng)藥物治療嘔吐。3 組患者均不給予其他藥物止吐。其余藥物均正常使用，未干預(yù)臨床的藥物選擇。

1.2.2 主要藥物 多西他賽注射液 （江蘇恒瑞醫(yī)藥，批號(hào)：171217AF，價(jià)格：317.82 元），順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)，批號(hào)：180102，價(jià)格：19.79 元），帕洛諾司瓊注射液 （江蘇正大天晴藥業(yè)，批號(hào)：1805131，價(jià)格：53.9 元），鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)，批號(hào)：1801151，價(jià)格：45.7元），甲磺酸托烷司瓊注射液（北京華素制藥，批號(hào)：1802141，價(jià)格：66.5 元）。

1.3 觀察指標(biāo)

患者分組后，對(duì)其進(jìn)行隨訪。通過(guò)MAT 量表與FLIE 量表對(duì)急性化療相關(guān)惡心嘔吐（CINV）和延遲性CINV 的情況進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估CINV 對(duì)患者生活功能的影響。記錄化療后頭痛、腹脹、反酸、發(fā)熱等不良反應(yīng)；定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

急性期規(guī)定為化療開(kāi)始的24 h 內(nèi)；延遲期規(guī)定為化療開(kāi)始的24～120 h。嘔吐緩解定義為無(wú)嘔吐且未使用解救藥物；惡心緩解規(guī)定為MAT 惡心程度評(píng)分≤2 分。

FLIE 是一個(gè)有效評(píng)估惡心嘔吐影響患者生活質(zhì)量的特異性問(wèn)卷[4]。FLIE 包含惡心、嘔吐兩個(gè)維度，每個(gè)維度有9 項(xiàng)條目，評(píng)估惡心、嘔吐是否發(fā)生，對(duì)日常活動(dòng)如進(jìn)餐、休閑活動(dòng)、社交等方面的影響。FLIE 分?jǐn)?shù)采用專(zhuān)門(mén)的測(cè)量和統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算，在7 分表示無(wú)影響的題中，分?jǐn)?shù)越高提示CINV 對(duì)生活功能影響越小。在1 分表示無(wú)影響的題中，分?jǐn)?shù)越低提示CINV 對(duì)生活功能影響越小。

1.5 成本的確定

成本包括了直接、間接和隱性成本。由于患者和家屬誤工等間接成本和隱性成本不確定因素多，難以獲取，故本研究不列入統(tǒng)計(jì)，只考慮直接醫(yī)療成本。基于醫(yī)療提供者角度，此直接醫(yī)療成本包括藥物費(fèi)用、檢查化驗(yàn)費(fèi)用、診療費(fèi)用、材料費(fèi)用、護(hù)理床位費(fèi)用。其中藥物費(fèi)用包括化療藥物、止吐藥物、其他輔助藥物等；檢查化驗(yàn)費(fèi)用主要包括CT、血常規(guī)、生化檢查、心電圖、腫瘤標(biāo)志物等；診療費(fèi)用包括診查費(fèi)和治療費(fèi)等；材料費(fèi)用為醫(yī)療材料消耗；護(hù)理等。所有費(fèi)用信息來(lái)自患者住院費(fèi)用賬單明細(xì)表。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法采用增量成本-效果分析，效果無(wú)差異時(shí)基于最小成本法。

1.6 敏感性分析

在藥物經(jīng)濟(jì)研究中，數(shù)據(jù)的不確定性對(duì)分析結(jié)果會(huì)產(chǎn)生影響，因此需要進(jìn)一步作敏感性分析。研究考察藥價(jià)變化對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響，假設(shè)止吐藥品下降20%，進(jìn)行單因素敏感度分析，計(jì)算藥價(jià)下降之后的增量成本-效果比，同時(shí)采用Bootstrap 分析法對(duì)各組成本進(jìn)行概率敏感性分析[5]。該方法利用概率理論，基于原始樣本的非參數(shù)分布，進(jìn)行可放回的重復(fù)隨機(jī)抽樣，生成一系列Bootstrap 樣本，繼而從研究中得到上千次全樣本的點(diǎn)估計(jì)值，結(jié)合不同的意愿支付閾值，最終形成增量成本-效果的置信區(qū)間，繪制成本效果可接受曲線。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，結(jié)果比較采用χ2檢驗(yàn)及t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bootstrap 敏感度分析在Excel 2019 中進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)惡心和嘔吐反應(yīng)的影響

在接受化療止吐方案后，在緩解惡心方面，帕洛諾司瓊組一周期化療的惡心緩解率為70%；阿扎司瓊組緩解率為61%；托烷司瓊組為57.5%。帕洛諾司瓊的惡心緩解率高于阿扎司瓊與托烷司瓊，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在控制嘔吐方面，帕洛諾司瓊組嘔吐緩解率為85%，緩解率高于其他兩組（阿扎司瓊組為75.6%。托烷司瓊組為67.4%），也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 對(duì)患者FLIE 問(wèn)卷評(píng)分的影響

開(kāi)始化療第6 天采用FLIE 問(wèn)卷，評(píng)估患者使用帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊對(duì)其生活質(zhì)量相關(guān)功能評(píng)分的影響。問(wèn)卷項(xiàng)目得分匯總情況：3 個(gè)組惡心與嘔吐反應(yīng)在發(fā)生、娛樂(lè)休閑、處理家務(wù)、用餐、喝飲料、親友共聚、日常正常生活、最親近人生活困苦方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.3 藥物選擇成本比較

3 組患者經(jīng)過(guò)化療，帕洛諾司瓊、阿扎司瓊和托烷司瓊費(fèi)用平均分別為299.15 元、324.36 元和494.88 元；而3 組平均總費(fèi)用分別為7019.76 元、7098.44 元和8129.45 元。托烷司瓊組高于其他兩組，費(fèi)用比較有顯著性差異（P＜0.05）。

2.4 成本-效果分析

基于惡心、嘔吐緩解率，對(duì)3 個(gè)組進(jìn)行成本-效果分析。由于效果指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)顯著差異，因此采用最小成本法，成本越低，則經(jīng)濟(jì)性越好。托烷司瓊組人均成本最高，經(jīng)濟(jì)性最差，帕洛諾司瓊經(jīng)濟(jì)性最高。見(jiàn)表2。

2.5 敏感性分析

考慮藥品價(jià)格的調(diào)整對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響，假設(shè)藥價(jià)下降20%，進(jìn)行單因素敏感性分析。結(jié)果3 種方案受參數(shù)影響不大，見(jiàn)表3。帕洛諾司瓊組費(fèi)用仍最低，托烷司瓊較高。因此，成本-效果分析的結(jié)果較為可靠。

表1 3 組藥物選擇對(duì)患者FLIE 問(wèn)卷惡心與嘔吐評(píng)分的影響

表3 3 種止吐藥敏感性分析

為驗(yàn)證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究采用Bootstrap 分析法對(duì)3 組成本進(jìn)行了概率敏感性分析。結(jié)果顯示，無(wú)論是控制緩解惡心還是嘔吐方面，帕諾洛司瓊具有經(jīng)濟(jì)性的概率始終最高 （超過(guò)50%），且隨著意愿支付閾值的增加，帕諾洛司瓊最經(jīng)濟(jì)的概率也在增加，與基礎(chǔ)研究中帕諾洛司瓊最經(jīng)濟(jì)的結(jié)論一致，表明結(jié)果穩(wěn)健。

3 討論

惡心、嘔吐是化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，特別是在高、中致吐性化療藥物化療時(shí)發(fā)生率更加高，嚴(yán)重惡心會(huì)極大地影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重嘔吐會(huì)引起水電解質(zhì)失衡、胃腸道黏膜出血、機(jī)體自身抵抗力降低、食管癌患者治療依從性降低，對(duì)治療效果有很大的影響。

隨著對(duì)5-HT3 及其受體在化療藥物所致惡心、嘔吐機(jī)制作用中的深入研究，一系列高選擇性的5-HT3 受體拮抗劑不斷問(wèn)世，目前5-HT3 受體拮抗劑已成為控制中、高度致吐性化療引起的嘔吐最廣泛使用的藥物[6]，5-HT3 受體阻斷藥通過(guò)與外周胃腸嗜鉻細(xì)胞和中樞的5-HT3 受體結(jié)合，抑制5-HT3的釋放及阻斷向嘔吐中樞的沖動(dòng)傳入，具有抑制嘔吐發(fā)生的作用[7]。托烷司瓊對(duì)外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT3 受體具有高選擇性拮抗作用，一方面可以對(duì)嘔吐反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5-HT3 受體興奮進(jìn)行阻斷，另一方面還可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT3 受體轉(zhuǎn)遞的迷走神經(jīng)傳入后區(qū)的作用產(chǎn)生直接影響[8]。

帕洛諾司瓊是新型的長(zhǎng)效5-HT3 受體拮抗劑，屬第二代高選擇性藥物，與其他5-HT3 藥物比較，其親和力大100 倍，半衰期約40 h。

阿扎司瓊對(duì)5-HT3 受體有高度的親和力，對(duì)腹部迷走神經(jīng)向心性纖維上的受體進(jìn)行阻斷，其作用強(qiáng)度與格拉司瓊相同，較昂丹司瓊強(qiáng)2 倍[9]。

在本研究中，對(duì)腫瘤患者化療后5-HT3 受體拮抗劑進(jìn)行成本-效果分析。MAT 量表用來(lái)測(cè)量CINV急性期和延遲性的惡心、嘔吐程度[10]。FLIE 量表用于評(píng)估CINV 對(duì)患者日常生活質(zhì)量的影響，而不是對(duì)于CINV 發(fā)生率及嚴(yán)重程度的記錄[11]。結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊在急性與延遲性惡心與嘔吐的控制率方面相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。根據(jù)最小成本法，在本研究基礎(chǔ)分析中，帕洛諾司瓊?cè)司杀咀钚。?jīng)濟(jì)性最高，而托烷司瓊經(jīng)濟(jì)性最差。通過(guò)采用Bootstrap 分析法對(duì)3 組成本進(jìn)行概率敏感性分析，在緩解惡心和嘔吐方面，帕諾洛司瓊具有經(jīng)濟(jì)性的概率始終最高，與基礎(chǔ)分析一致，表明結(jié)果穩(wěn)健。

綜上所述，針對(duì)化療的相關(guān)胃腸道副反應(yīng)的治療，不僅要考慮臨床療效，還要兼顧治療成本。本院常用的3 種化療止吐劑帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊均能有效地預(yù)防化療后的惡心、嘔吐，其中帕洛諾司瓊經(jīng)濟(jì)性最佳。考慮到本研究范圍較窄，多項(xiàng)效果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，這可能受樣本量偏少影響，下一步將采用多中心、多地區(qū)大樣本研究，以期獲得更為全面確切的研究結(jié)果。