海口地區37例中藥注射劑嚴重不良反應報告分析

容敏婷

(海口市藥品不良反應監測中心，海南 海口 570300)

藥品不良反應(ADR)監測是藥品上市后臨床安全性評價的重要監測手段，自1961年“反應停”事件后，英國于1963年設立藥品安全委員會，實行ADR自發呈報制度即黃卡系統(Yellow Card System)，采用黃色卡片以提高醫務人員對ADR的警惕性，以此作為藥品上市后監測手段之一。隨著中藥注射劑在臨床上被廣泛使用，“魚腥草注射液”、“喜炎平注射液”等多個品種因發生嚴重不良事件或存在嚴重ADR已經引起了社會的廣泛關注。本文通過收集、分析我市近3年中藥注射劑ADR報告數據信息，掌握中藥注射劑在臨床的使用情況，重點關注非預期ADR，即新的藥物ADR，這類ADR在上市前臨床試驗中往往未被認識，在上市使用于臨床后逐漸被發現，是上市后藥品ADR監測的重要內容。筆者通過對海口市藥品ADR監測中心2017年1月至2019年12月收到的37例中藥注射劑嚴重ADR報告及其特點進行歸納分析，為臨床中藥注射劑管理提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過國家藥品不良反應監測系統(海口數據庫)，對海口市2017年1月至2019年12月上報的嚴重ADR報告進行檢索，從中選取懷疑藥品為中藥注射劑的報告，剔除關聯性評價為“無法評價”的報告，再對報告進行查重排除重復報告，最終3年內共檢索到37例中藥注射劑嚴重ADR報告納入統計分析。

1.2 統計方法

采用回顧性研究的方法對37例中藥注射劑嚴重ADR報告進行匯總和統計分析，包括ADR報告分布、患者的基本情況、涉及藥物品種的分布與臨床表現，新的、嚴重藥品ADR以及患者聯合用藥等方面，再結合藥品說明書進行詳細分析與討論。

2 結果

2.1 中藥注射劑發生嚴重ADR的情況

我市近3年中藥注射劑嚴重ADR報告分布較為平均，37例報告中新的、嚴重ADR報告占比達78.4%。見表1。

表1 近3年中藥注射劑嚴重ADR報告分布

2.2 患者的性別與年齡分布

37例嚴重報告中男性患者的藥品ADR發生率略高于女性；患者年齡分布為：無10歲以下的小齡患者，最集中的是≥55歲年齡段，占比高達70.3%，患者年齡最小25周歲，最大89歲，3例年齡不詳。見表2。

表2 患者年齡和性別分布情況Table 2 Distribution of age and gender in patients

2.3 發生ADR的時間分布

據統計分析發現，有10例患者在首次用藥10 min內發生嚴重ADR，其中7例為過敏性休克，屬于速發型超敏反應；37例報告中首次用藥當天即發生嚴重藥品ADR有31例，占比高達83.7%，最慢的在用藥17d后發生。見表3。

表3 37例嚴重ADR發生時間分布Table 3 Time distribution of severe ADR in 37 cases

2.4 引起嚴重ADR的藥物品種與臨床表現

37例中藥注射劑嚴重ADR報告共涉及19個品種，其中注射用血栓通(凍干)和注射用血塞通(凍干)構成比最高，占總例數32.4%，均屬于活血類中藥注射劑；嚴重ADR發生例數排名前3位的7個品種占總例數67.6%。中藥注射劑所致嚴重ADR主要以過敏反應為主，包括過敏性休克(9例次)，嚴重過敏樣反應(9例次)，其中注射用血塞通(凍干)、疏血通注射液均發生了3例嚴重過敏反應，臨床使用時應加以關注。最為值得注意的是高熱、寒戰出現例次最高，有17例次。見表4。

2.5 新的、嚴重ADR涉及的藥品及臨床表現

參照藥品說明書，37例嚴重報告中有29例出現了藥品說明書上未載明的新的ADR，涉及16個品種，新的嚴重ADR涉及的中藥注射劑及臨床癥狀見表5。

2.6 患者聯合用藥的情況

37例中有4例患者聯合用藥，情況如下：1.患者靜脈滴注注射用頭孢呋辛鈉2.5 g結束，沖管后靜脈滴注喜炎平注射液150 mg后患者出現高熱(最高達40 ℃)、發冷、寒戰、頭暈、頭痛、嘔吐等嚴重過敏樣反應；2.患者靜脈滴注紅花黃色素氯化鈉注射液結束，未沖管繼續靜脈滴注注射用二丁酰環磷腺苷鈣40 mg后患者出現過敏性休克的臨床癥狀；3.患者靜脈滴注注射用丹參多酚酸鹽200 mg，再加口服單硝酸異山梨酯緩釋片50 mg及非洛地平緩釋片5 mg，用藥1 d后患者出現過敏性休克的臨床癥狀；4.患者于2017年10月13日至11月3日每天開始給予使用雷貝拉唑腸溶膠囊20 mg bid保護胃黏膜治療，10月13日開始給予肌內注射用鼠神經生長因子至10月28日停藥，10月25日開始給予靜脈注射苦碟子注射液40 mL+NS 250 mL，至10月27日停藥，11月4日加用左氧氟沙星滴眼液，患者于11月5日出現大皰性表皮松解型重癥藥疹的嚴重ADR臨床癥狀。聯合用藥的嚴重ADR發生情況見表6。

表4 引起嚴重ADR的品種及臨床表現Table 4 Types and clinical manifestations of severe ADR

表5 新的嚴重ADR涉及的藥品及臨床表現Table 5 Drugs and clinical manifestations of new severe ADR

表6 患者聯合用藥情況Table 6 Drug combination of patients

3 討論

中藥注射劑指的是以中醫藥理論為指導，采用現代的科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或者是復方中提取有效物質從而制成注射液[1]。中藥注射劑不僅保留著傳統的中醫藥特色，同時具有生物利用度高、起效快等特點[2]，與化學藥聯合使用優勢互補。

3.1 ADR發生人群特點

海口中心在2017至2019年共接收到37例中藥注射劑引起的嚴重ADR報告，本次統計分析的報告僅代表一定時間段和地區的藥品ADR發生情況，也可能存在漏報或信息有偏差等一定的局限性，但統計分析整個海口地區的中藥注射劑嚴重ADR發生情況相比單一一個醫療機構的數據而言，對了解某一地區中藥注射劑ADR的發生情況更具有參考價值[3]。

本次統計的37例嚴重報告中無10歲以下的小齡患者，這可能與國家近幾年對多種中藥注射劑禁用于新生兒、兒童等人群有關(如柴胡注射液，雙黃連注射液等)[4]；陳浩等[5]研究顯示2013年1月至2017年12月北京地區756例中藥注射劑ADR報告中有415例為60歲以上年齡患者，占54.89%，該數據與本次研究結果基本一致。由此可見，中藥注射劑發生嚴重藥品ADR多為老年患者，這主要由兩方面原因，一是55歲以上中老年群體對中醫中藥接受度最高的年齡段群體[6]，二是老年人共患疾病多，代謝機能減退，對藥物的耐受能力下降，多種藥物聯合使用更容易發生藥品ADR。

3.2 患者發生ADR的時間及轉歸情況

37例報告中首次用藥1 h即發生嚴重藥品ADR有28例，占比高達75.7%，這與文獻報道的中藥注射劑ADR多為速發型一致[7]。《中藥注射劑臨床使用基本原則》第7條中指出“應加強用藥監護。用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始30分鐘。”因此，患者開始用藥60 min內是ADR的高發階段，醫護人員需密切關注患者輸液后的情況。

37例嚴重報告中無死亡病例，36例患者經醫護人員采取停藥及搶救措施后已逐漸好轉，但有1例出現過敏性休克的患者在遵醫囑給予停藥及腎上腺素注射液1 mg靜脈推注、甲強龍4 mg靜脈推注等搶救措施后癥狀仍未改善，經與家屬協商后患者已辦理出院。

3.3 中藥注射劑致嚴重ADR的情況分析

嚴重ADR發生例數排名前3位的7種中藥注射劑中，從藥品類別上分析，有5種屬于活血化瘀藥，這可能與該類藥物具有活血化瘀、通脈活絡等較廣泛的藥理作用[8]，醫院老年心腦血管病患者使用該類藥物較多有關[9]。據國家藥品ADR監測年度報告(2017—2019年)[10-12]顯示，近幾年中藥嚴重ADR/事件報告的例次數排名第一位的類別均為活血化瘀藥。因此，臨床應用中必須高度重視該類藥物，嚴格按照藥品說明書使用，嚴禁混合配伍，謹慎聯合用藥。

嚴重ADR往往不是只有單個臨床表現，而是多個嚴重的臨床表現同時出現，以致危及患者生命或造成其他嚴重不良后果[13]。本次統計的37例中藥注射劑所致嚴重ADR主要有過敏性休克，嚴重過敏樣反應，高熱(最高達40 ℃)，血壓升高(最高達228/122 mmHg)等，累及器官或系統主要以免疫功能絮亂、感染，心血管系統及全身性損害為主。對于一些罕見的藥品嚴重ADR可能因藥品說明書未載明而容易被忽略，醫護人員應結合患者的基礎疾病、個人體質等因素密切監測患者用藥后反應，降低藥品ADR發生風險。

新的藥物ADR的判定標準依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》規定：“是指藥品說明書中未載明的ADR，說明書中已有描述，但ADR發生的性質、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或者更嚴重的，按照新的藥品ADR處理。”如：注射用益氣復脈(凍干)、舒肝寧注射液等藥品說明書上載明有發熱的ADR，但患者均出現39.3～40.3 ℃的高熱癥狀，可能會累及全身多個系統受到損害；復方苦參注射液、銀杏二萜內酯葡胺注射液等藥品說明書上載明偶見皮疹等過敏反應，但患者用藥后出現了過敏性休克或嚴重過敏樣反應，根據規定這些應定義為新的ADR報告。

隨著近幾年國家藥監部門相繼發布多種中藥注射劑修訂說明書的聲明，被限制使用以及修訂說明書的品種越來越多，但從新的嚴重報告數量占比可側面反映出部分中藥注射劑說明書描述依然不夠全面，對藥品安全性相關項以及風險描述還不夠完善[14]，導致醫護人員在臨床使用過程中沒有引起足夠的重視，因此，我們應不斷強化中藥注射劑上市后的安全性再評價，完善藥品說明書，規范臨床合理安全用藥。

3.4 聯合用藥的情況分析

臨床上將中藥注射劑與其他藥品聯合使用是為了達到中西藥聯用的協同增效作用[15]，根據《中藥注射劑臨床使用基本原則》第4條指出“謹慎聯合用藥，如確需聯合使用其他藥品時，應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。”因此，臨床上如確需聯合使用，在換藥時一定要先用足量沖管液體做間隔沖洗或更換新的輸液器，并保持一定的時間間隔[16]。在本次研究中發現，有1例患者在靜脈滴注紅花黃色素氯化鈉注射液結束后并未沖管就繼續靜脈滴注注射用二丁酰環磷腺苷鈣，在換藥5 min后患者就出現雙側前臂皮膚瘙癢、潮紅，后突發癱軟無力、呼之不應，伴大汗，血壓測不出，無法言語應答等ADR。因此，醫護人員在聯合使用中藥注射劑時務必嚴格按照藥品說明書，生產企業更應不斷完善臨床試驗研究工作，對藥品說明書的安全性相關項及風險描述加快更新，增加相關操作警示語以提高醫務人員對ADR的警惕性，減少差錯，降低ADR的發生風險，保障患者的生命安全。

3.5 預防措施

2017年，國家藥品監督管理部門發布了紅花注射液和喜炎平注射液2個產品召回和暫停銷售的公告；2018年，國家藥品監督管理局決定對雙黃連注射劑〔雙黃連注射液、注射用雙黃連(凍干)、雙黃連粉針劑〕和血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通(凍干)〕等中藥注射劑說明書增加警示語，并對【不良反應】、【禁忌】和【注意事項】項進行修訂；2019年，國家藥品監督管理局發布了丹香冠心注射液、蟾酥注射液等藥品說明書修訂的公告，增加或完善說明書中警示語、不良反應、注意事項、禁忌等安全性信息。由此可見，近幾年國家已對中藥注射劑不斷采取相關風險控制措施，醫護人員面對日新月異的臨床醫學知識更新與變動,需要及時更新知識結構,拓展知識儲備，充分了解中藥注射劑的ADR及其帶來的危害，熟練掌握藥品ADR的判斷和救治，做到及時發現，及時處理，加強監測，做好防范措施[17]。