老年2型糖尿病中醫臨床用藥規律數據挖掘

詹會霞，樸勝華

(1.廣東藥科大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510080； 2.廣東藥科大學中醫藥研究院，廣東 廣州 510006； 3.廣東省代謝病中西醫結合研究中心，廣東 廣州 510006； 4.廣東省代謝性疾病中醫藥防治重點實驗室，廣東 廣州 510006 )

老年2 型糖尿病(elderly type 2 diabetes mellitus，type 2 diabetes mellitus in older people )是指60歲以后發生或60歲以前發病而延續到60歲以后的糖尿病。國家統計局2018 年公布的數據顯示，2017 年我國老年(≥60 歲)人口為2.4 億，其中20%以上是糖尿病患者，45%以上的老年人處于糖尿病前期狀態[1-3]。老年糖尿病患者的知曉率、診斷率低，已確診為糖尿病的老年患者達標率也較低，且容易發生低血糖[1]。中醫藥因其整體調節作用，在治療糖尿病方面具有一定的優勢與特色，尤其是在改善患者臨床癥狀和提高其生活質量方面具有不可替代的作用。因此本研究擬對中醫藥治療老年2 型糖尿病的臨床用藥規律進行數據挖掘，探索其組方配伍規律，為臨床治療及中成藥的研發提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普、萬方3個數據庫，以“老年2型糖尿病”為關鍵詞，檢索近30年來收錄的中醫治療老年2型糖尿病的文獻，篩選出符合納入標準的40篇。

1.2 納入、排除標準

納入標準：文獻中有證型名稱和完整方藥者；排除標準：老年2型糖尿病伴有并發癥的文章、綜述性文章、證型名稱和方藥不完整的文章不予錄用。

1.3 中藥規范及分類

整理方劑的組成及其加減的藥物并予以統計；對文獻中系同一味中藥但是采用了不同的名稱者、中藥的功能分類，均參照高等中醫藥院校規劃教材《中藥學(第九版)》[4]和《中華人民共和國藥典》[5]所載標準整理。

藥物名稱規范：藥物炮制方法未標明者，均按照生者錄入。

為防止藥物頻次降低，影響藥物關聯性的計算，將北沙參、炒白術、制半夏、炙鱉甲、杜仲炭等分別統計為沙參、白術、半夏、鱉甲、杜仲等。仙靈脾統一為淫羊藿；墨旱蓮統一為旱蓮草；衛矛統一為鬼箭羽；制軍、制大黃、熟大黃統一為大黃。

1.4 數據分析

利用中醫傳承輔助系統平臺(V2.5)，對所錄入的治療老年2型糖尿病的 40首方劑進行處方分析，該軟件由中國中醫科學院中藥研究所楊洪軍研究員提供。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及隨時間分布情況

經檢索及篩選，最終符合納入標準的文獻共有44篇，通過對不同發表時間的文獻數量進行統計分析發現，以2000 年為分界，在此之前文獻較少，僅占總文獻量的5%，甚至有5年沒有相關論文發表；雖然2000年后發表的論文數量激增，但總的文獻仍顯不足，說明對老年2型糖尿病的中醫臨床治療和研究還需要加強(見圖1)。

1614121086420文獻數量/篇1989-19901991-19941995-19992000-20052006-20102011-20152016-2018

2.2 基于功效、性味、歸經的老年2型糖尿病治療藥物分析結果

納入文獻中共涉及40個處方，86味中藥，依據藥物的功效對其歸類，共有17類藥物，其中使用頻次在5%以上的分別為是補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥、收澀藥，具體見表1。對前兩類進行再次統計發現，補虛藥以補氣藥、補陰藥為主；清熱藥以清熱瀉火、清熱燥濕、清熱涼血為主，具體見表2。使用頻次在5以上的藥物有24味，使用頻次排在前5位的分別是黃芪、丹參、山藥、黃連、天花粉，具體見表3。對其藥性和藥味統計發現，老年2型糖尿病用藥主要是寒性、溫性、平性藥物，較少用到大熱之品，此三性藥物占到了全部用藥的91.25%；藥味以甘味為最，其次是苦、辛味藥，此3味藥物占到了全部用藥的88.06%，其他藥味則使用偏少(見表4)。藥物歸經統計表明，以歸脾經者為最多，其他依次為腎肺肝三經，共占全部用藥的63.46%(見表5)。

表1 藥物功效歸類排序Table 1 Classification and ranking of drug efficacy

表2 對補虛藥及清熱藥再次歸類排序Table 2 Reclassification and ranking of tonic drugs and heat-clearing drugs

表3 藥物使用頻次排序(頻次在5以上)Table 3 Order of drug use frequency (frequency above 5)

表4 藥性、藥味排序Table 4 Sort of medicinal properties and taste

表5 藥物歸經排序Table 5 Sort of drug meridian tropism

2.3 基于關聯規則的用藥規律分析結果

關聯規則可以幫助決策者分析歷史數據以及當前數據的特征和規律，找出數據庫中隱藏的關聯網。以某藥或組合至少在10首方劑中出現為標準，設定支持度個數為“10”；以A藥出現時B藥出現的概率為90%，設置置信度為“0.9”，得到常用藥對及組合23對，核心藥物為黃芪、丹參、山藥、天花粉、黃連等8味，頻次最高的藥對為丹參-黃芪，出現的頻次是17(見表6)。在上述所得常用藥對及組合基礎上進行關聯規則分析，所得置信度≥0.9的藥物組合共9條(見表7)，藥物之間的關聯規則網絡分析結果見圖2。

2.4 基于改進互信息法的老年2型糖尿病中藥關聯度分析結果

方劑是由若干個藥物按照君臣佐使組成的組合，藥物與藥物之間必然存在一定的關聯性，即為相關度。基于改進的互信息法，一種藥物與另一種藥物之間的這種關聯可以進行定量描述。由于中藥配伍除了存在相需、相使、相殺和相惡之外，還存在“十八反”和“十九畏”，因此多個處方中藥物之間存在正相關與負相關。懲罰度即是一個為了減少負面數據干擾的參數，目的是將藥物之間的負相關排除[6]。本研究根據不同參數提取的數據，結合樣本數和經驗判斷，設置“相關度”為10，“懲罰度”為5。經聚類挖掘，獲得藥物之間的關聯度，將關聯系數≥0.033 4的藥物組合進行列表分析(見表 8)。

表6 治療老年2型糖尿病的藥對組合模式

表7 中藥用藥模式關聯性Table 7 Correlation of TCM medication mode

知母天花粉山藥黃芪葛根丹參生地黃黃連

2.5 基于熵聚類的組方規律分析結果

復雜系統熵聚類的原理是把方劑數據庫當作一個由單味藥物組成的復雜系統，每味中藥作為構成系統的變量，在這個方劑數據庫中發揮的作用不同。利用改進關聯度系數法，能夠對藥物間的關系進行定性、定量描述；利用基于“親友團”的熵聚類算法，能夠挖掘出方劑中潛在的核心藥對，并迅速關聯關系密切的藥物不同類別，再結合已提取的核心藥對，最終采用無監督的熵聚類挖掘出潛在的新處方[7]。基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析，根據處方數量并結合不同參數提取數據預讀，設置相關度為10、懲罰度為 5，以改進的互信息法的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度與懲罰度約束，進行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關聯度。基于復雜系統熵聚類，演化出17味藥構成的核心組合14組，節選結果見表9，核心組合藥物網絡見圖3；得到7個新處方(見表10，圖4)。

表8 處方中關聯系數≥0.033 4的藥對

表9 層次聚類分析核心組合Table 9 Core combination of hierarchical cluster analysis

表10 組合新方Table 10 Combined new prescription

天花粉山藥知母葛根黃芪黃連五味子澤瀉白術牡丹皮山茱萸肉蓯蓉雞內金茯苓

西洋參黃連白術黃芪五味子澤瀉肉蓯蓉山茱萸雞內金天花粉生地黃葛根知母牡丹皮茯苓山藥麥冬

3 討論

老年2型糖尿病的病因病機復雜，有氣血陰津虧虛、胃熱熾盛、經絡瘀阻、濕熱蘊結等。本研究顯示：①臨床上治療老年2型糖尿病常用的藥物有補虛藥(黃芪)、清熱藥(黃連、天花粉)、活血化瘀藥(丹參)、利水滲濕藥等，其中補虛藥又以補氣藥和補陰藥為主，恰能反映老年2型糖尿病氣虛血瘀兼夾濕熱的特征；②根據藥性、藥味統計發現，甘溫、苦寒為治療老年2型糖尿病藥物的主要特性，其代表性藥物如黃芪、黃連；③結合用藥歸屬經絡發現，脾經為主要歸經經絡，其次為腎、肺、肝經。脾為后天之本，腎為先天之本，隨著老年人臟腑虛衰，脾腎陽氣日益衰減[8]，臟腑的功能活動和氣血的運行無以溫煦和推動，血脈遲緩故又有瘀血形成。《素問·陰陽別論》說：“二陽結謂之消”,《幼幼集成·消渴證治》說:“脾火動而消中，中消于脾，移熱于胃，喜多食，食無足時，小便色黃，名曰中消。”現代醫學的糖尿病，其臨床表現與中國傳統醫學的消渴病基本一致。由此可以推斷，消渴病的發生與脾胃密切相關。現代人飲食習慣、生活方式的變化導致人體長期攝入過多的高能量食物，但消耗的能量卻明顯減少， 因此肥胖人漸多， 濕熱為患易見， 濕熱致消已成為當前消渴病十分突出的病機特點。肥滿為痰濕之外象，若先天肥盛之人，嗜酒好肉食，本來就先天陽虛濕重，加之后天過食肥甘厚膩，會損傷脾胃。脾主運化，若脾失健運，水濕不能轉化輸布，聚而為患，導致痰濕蘊結，日久化熱而成濕熱之證。葉天士云：“陰盛之體，脾濕亦不少，濕阻氣分，郁而化熱。”也有因工作生活的壓力增強，致使情志不暢，日久可致肝氣郁滯，肝郁乘脾，脾失健運，從而導致水濕內生，日久郁而化熱，濕熱互結為患而成濕熱之證。因此，在糖尿病本身氣陰兩虛病機的基礎上[9]，老年2型糖尿病病機為氣陰兩虛兼夾血瘀、濕熱，臟腑主要涉及肝、脾、腎。

基于關聯規則分析的組方規律，得出13個常用藥對。常用藥物組合常常發生相須、相使作用。其中黃芪和丹參是所有組方中出現頻率最高的藥對。丹參[10]具有活血化瘀、涼血除煩的功效，丹參善行血而不峻猛，藥性平和又可祛瘀生新，有“一味丹參飲，勝似四物湯”之稱，其養血之義主要在于以通為補；丹參性寒，又可治瘀熱，入心經，兼清熱除煩，一藥而多效。黃芪可補氣健脾，治療脾虛水濕失運之水濕內停；黃芪有補氣升陽的作用，可促進津液疏布，治脾虛不能布津之消渴；黃芪補氣以生血，又有補血之功，可治療氣血兩虛諸證，又可補氣以行血，臨床也常用于血脈瘀滯之證。黃芪與丹參合用，黃芪補氣以助丹參行血，健脾利濕以助丹參化瘀祛濁，二藥合用，補瀉兼施，以通為補，寓補于消，共奏補氣行血、活血化瘀之效，在復方中常作為佐使藥使用，亦有作為君臣藥使用。中藥的臨床應用是獨行則勢弱，佐使則有功，故分析處方常用藥對特點是揭示方劑用藥規律的重要方式。

基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析結果顯示，治療糖尿病常用的藥物核心組合共 14 組，挖掘出的候選新處方7 個。涉及到的核心藥物主要為黃芪、黃連、西洋參、白術、山藥、葛根、牡丹皮、天花粉、知母、麥冬、生地黃、雞內金、五味子、山茱萸、澤瀉、茯苓、肉蓯蓉。縱觀此核心處方：方中黃芪主入脾肺，行補中益肺而奏潤肺健脾之效；黃連味苦寒，主熱氣，可清熱燥濕，其在治療消渴病中的應用自古皆有；山藥既可補脾肺腎之氣又可養脾肺腎之陰，為治療消渴之要藥[11]；白術、茯苓既可健脾又可化濕，常用于治療濕熱蘊脾型糖尿病[12]；葛根可清熱生津止渴[13]；地黃可清熱生津養陰；天花粉善清肺胃積熱、生津止渴以治內熱消渴[14]；麥冬善養肺胃二陰，配伍山茱萸滋補肝腎二陰[15]；丹皮可清熱涼血活血化瘀[16]。這些新處方的發現不僅佐證了治療糖尿病時清熱與活血并重( 新方 2，3) ，益氣與養陰共用( 新方5，7) ，也提示了益氣養陰、清熱活血同施是近年來糖尿病用藥的一大趨勢 ( 新方 6) 。這一治法既符合中醫傳統理論，又有一定的藥理學依據，顯示出中藥配伍標本同治的作用及科學內涵。由此，上述新處方可以為研發具有針對老年2型糖尿病患者臨床特點的中藥新藥提供理論依據和候選方藥。

然而數據挖掘方法亦有其局限性，應用關聯規則和聚類分析研究得到的組方規則、核心組合和新處方等用藥規律還需進一步臨床驗證，需結合中醫藥理論與實踐綜合分析、評價。目前關于老年2型糖尿病的臨床研究較少，由于其復雜性及合并癥較多，證候方面的研究更少。今后應加強對老年2型糖尿病的證候分布特點的研究，并進一步開發出針對其證候特點的有效方藥。