促進藥物透皮和真皮滯留的納米經皮給藥系統研究

王慧婷，何杰瀅，時軍,2，張展豪，黃志鴻

(1.廣東藥科大學中藥學院; 2.廣東省局部精準遞藥制劑工程技術研究中心，廣東 廣州 510006)

經皮給藥系統 (transdermal drug delivery system，TDDS)是指在皮膚給藥，藥物以恒定速度(或接近恒定速度)進入皮膚，通過皮膚表面與皮膚深層之間存在的藥物濃度差以被動擴散的方式透過角質層，到達真皮層的毛細血管，通過體循環或局部微循環到達靶部位發揮作用，對全身或局部起到一定治療作用的一類制劑[1-4]。藥物透過皮膚達到有效局部組織藥物濃度或血藥濃度，從而實現疾病預防或治療的作用。

皮膚疾病是一種常見病和好發病，相關癥狀易造成顏面、形象損傷和精神負擔，無損、非手術方式已成為皮膚疾病治療的熱點和趨勢[5]。皮膚疾病治療，效果與藥物在皮膚病灶部位的藥物濃度密切相關，往往不需要藥物進入血液循環，因此，皮膚疾病常采用外用藥物治療。皮膚疾病外用治療，可避免口服給藥可能發生的肝臟首過效應及胃腸滅活，減少了副作用；患者可以自主用藥，相對減少患者個體間差異和個體內差異，但是，藥物透皮效率和真皮滯留效應是制約皮膚疾病外用治療效果的關鍵因素。傳統的皮膚局部給藥劑型如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、溶液劑等，一方面大部分藥物不能滲透進入皮膚內，受阻于角質層的屏障功能，另一方面，藥物在皮膚表面的保留時間較短而影響治療效果，需每日多次給藥，患者用藥的順應性不佳，不適用于慢性皮膚病患者[6]。

由于納米制劑粒徑小，易和細胞發生融合，不改變皮膚結構，促進藥物透過皮膚角質層屏障，在皮膚表面和皮膚內部建立藥物貯庫，可起到局部長效治療作用[7-8]。與傳統半固體外用膏劑類劑型相比，納米制劑在減少給藥次數、提高患者順應性和改善治療效果等方面具有較大潛力，已成為經皮給藥系統的研究熱點。納米經皮給藥系統促進藥物透皮和真皮滯留作用過程見圖1。

圖1 納米經皮給藥系統促進藥物透皮和真皮滯留作用過程Figure 1 Process of nanoscale transdermal drug delivery system on promotion of drug penetration and dermal retention

1 脂質體

脂質體是將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微小囊泡，也稱為類脂小球或液晶微囊。因為其結構類似生物膜，所以又被稱為“人工生物膜”，可包封水溶性和脂溶性藥物。脂質體作為藥物載體，結構與表皮類似，與皮膚組織的生物相容性好，能起到增加藥物溶解度、促進藥物滲透、延長藥物釋放時間的作用，從而減輕藥物的不良反應，載體的保護作用還可以避免藥物被酶破壞，為透皮給藥提供安全高效的透皮速率[9-10]。

1965年英國學者Bangham將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時首次發現脂質體，其作為一個封閉的雙層磷脂系統被首次提出[11]。1980年Mezei和Gulasekharam首次將脂質體作為局部透皮給藥治療的劑型應用，曲安奈德在其作用部位皮膚表皮和真皮組織中的濃度比全身水平高4～5倍[12]。1988年載有益康唑的脂質體凝膠“PevarylLipogel”在瑞士由Cilag制藥公司注冊，并在瑞士、意大利、比利時等國上市銷售，是第一個用于皮膚疾病治療的脂質體產品[11]。之后逐漸開發出了如長循環脂質體、觸發釋放脂質體、脂質體核酸聚合物、免疫脂質體等新型的給藥載體。但是，脂質體在進行全身性治療時的藥物效果有限且其穩定性不佳，為促進脂質體更好地透過皮膚屏障，所以在常規脂質體的基礎上又衍生出一系列新型脂質體，如傳遞體、醇質體、甘油體、非離子表面活性劑泡囊等新的藥物載體[13]。

中藥烏頭所含的活性成分高烏甲素，是一種具有顯著鎮痛作用的生物堿單體成分，中藥莪術所含的活性成分莪術油，是治療銀屑病的有效成分之一，將這兩種成分分別制成普通凝膠與脂質體凝膠比較藥物體外透皮吸收效果，結果顯示脂質體凝膠相較于普通凝膠，藥物累積透過量顯著降低而在皮膚中的滯留量顯著升高，從而表明脂質體有利于發揮局部治療作用[14-15]。有研究也表明，將臨床常用于治療濕疹、痤瘡等癥的丹皮酚制成脂質體凝膠后，除能夠提高局部皮膚藥物含量外,也能夠提高藥物的透皮量[16]。此外，大量報道也證實使用脂質體作為載體可以顯著提高多種藥物的皮膚遞送能力，如氟康唑、氯康唑、特比萘芬、達托霉素等[5]。近年來，有關利用脂質體作為藥物載體進行皮膚疾病治療的研究和報道越來越多，脂質體在皮膚疾病治療領域有著良好的應用前景。

2 納米粒

納米粒是將適宜的高分子材料制成粒徑通常在1～1 000 nm范圍內的固態膠體分散系統[17]。脂質納米粒主要包含固體脂質納米粒(solid lipid nanoparticles,SLNs)和納米結構的脂質納米粒(nanostructured lipid nanoparticles,NLCs)。固體脂質納米粒作為藥物載體在過去幾十年已經被廣泛用于生物醫藥領域[]，具有比一般脂質體更好的生理相容性，提高了藥物穩定性并減少藥物對皮膚的刺激性，避免藥物進入全身血液循環，減輕不良反應[18-19]。

毛艷菲等研究表明白藜蘆醇納米粒聯合絲素凝膠能夠通過抑制皮膚真皮層TNF-α、IL-6和IL-8等炎癥因子的釋放，從而有效治療銀屑病，有望成為臨床銀屑病治療的新方法[20]。王帥等研究表明載血管內皮生長因子-165(VEGF-165)殼聚糖納米粒能夠提高VEGF-165的生物利用度，延緩大鼠放射性皮膚損傷的發生發展[21]。郭思旖等研究表明，丹皮酚-蝸牛黏液納米凝膠(PAE-HAM-Gels)安全性好，透皮性能及真皮滯留能力良好，對兔耳增生性瘢痕具有良好的防治作用[22]。劉俊麗等研究表明，蝦青素/天然DNA/殼聚糖納米粒(Ast/DC)的24 h累積透皮吸收量比游離蝦青素提高20.7%，Ast/DC能有效保護小鼠皮膚，抵御紫外照射引起的皮膚光老化[23]。

3 微針

微針是通過在皮膚上制造微米級的藥物運輸通道來進行給藥的新型經皮載藥系統，能夠增強皮膚對藥物特別是大分子藥物的滲透，并且只刺穿角質層而不會到達神經分布豐富的皮膚深層組織。1971年，Gerstel等首次在經皮藥物傳遞中運用微針,奠定了微針在經皮藥物傳輸系統中的應用基礎[24]。20世紀90年代，Henry等首次報道實心硅微針芯片用于藥物經皮釋放后,出現了很多微針導入藥物的研究[25]。隨著時代的發展，微針的制作工藝得到改進，新型的納米微針逐漸被研究應用于臨床。

在經皮給藥技術中，微針顯示了廣泛的應用前景[26]。微米級陣列細針刺入皮膚后，在角質層形成多個微米級通道，促進疫苗、大分子藥物或微粒滲透[27]。ACS Nano報道了一種幫助生發的微針貼片，將誘導毛囊激活的藥物與MSCs來源的外泌體裝載于微針貼片聯合給藥，在動物模型上驗證了這種給藥策略可有效促進毛發生長[28]。微針產品Dermaroller廣泛應用于瘢痕、紅斑、色素沉著的預防與治療[29]。微針導入藥物(如氟尿嘧啶)在我國美容整形外科中應用較為廣泛，療效確切[30]。

生物降解的微針具備足夠的力學強度插入皮膚且具有廣泛的安全性，并且在角質層建立微通道而加強藥物的滲透吸收，促進藥物的真皮滯留[31]。各種類型的微針裝置，單獨使用或與射頻、電離子促滲、光動力療法和激光等其他療法結合運用，可用于治療多種皮膚病，如脂溢性角化、皺紋、黃褐斑、多毛癥和瘢痕等[32]。

4 微乳

微乳是由表面活性劑、助表面活性劑、水相和油相按適當比例在溶媒中自發形成的透明或半透明、低黏度、膠狀、各向同性的熱力學穩定的液-液分散體系。因微乳具有良好的局部給藥和透皮特性，從20世紀90年代開始，微乳作為透皮給藥系統的研究已經成為藥劑學研究的熱點。微乳能增加親水或親脂性藥物的溶解性，增加角質層脂質雙層流動性，作用于皮膚毛囊透皮吸收，從而促進藥物透過皮膚。微乳能使藥物免受降解，緩慢釋放藥物，增強藥物穩定性，減少藥物的刺激性和副作用。

微乳作為一種新型經皮給藥系統，由于其較低的表面張力，易于潤濕皮膚，具有良好的透皮能力[33]。Rai等對納米乳作為透皮給藥載體的處方開發、穩定性、應用、影響因素等方面進行了綜述[34]。Souza等回顧了納米乳在皮膚病學領域中使用的主要治療方法以及與其他治療方法相比的結果和優勢，結果表明納米乳在功效、安全性、滲透性和生物利用度方面具有更好的性能[35]。

5 外泌體

外泌體(exosomes)是一種由細胞分泌的直徑40～150 nm、密度1.09～1.18 g/mL的具有雙層磷脂膜結構的囊泡樣物質。外泌體具有易于體外擴增、低排斥反應等優勢，具有良好的靶向性和低免疫原性，是近年來興起的一種極具發展潛力的生物技術產品，在皮膚組織再生中具有巨大的臨床應用前景。多種干細胞外泌體可預防損傷后皮膚組織過度增生和瘢痕形成，研究發現人臍帶間質干細胞外泌體(huc-MScs Exo)能夠加快深Ⅱ度燙傷皮膚愈合，預防損傷后皮膚過度增生和瘢痕形成[36]。2018年4月，FDA批準了Aegle Therapeutics公司首個EV新藥AGLE-102的申請，用于燒傷和大皰性表皮松解癥患者的治療，目前正在進行臨床試驗。

外泌體有儲存穩定、可高效向傷口富集而且富含多種蛋白質和miRNA，發揮促進創面愈合與抑制瘢痕形成的雙重功效等優勢，具有良好的組織再生修復潛力。仿生型藥物遞送系統以天然微粒載體為基礎，具有良好的靶向性和低免疫原性，是近年來興起的一種極具發展潛力的藥物遞送系統。有使用轉染iRGD的外泌體包裹阿霉素作用于成纖維細胞，從而抑制瘢痕的研究[37]。

7 展望

納米載體將藥物定向輸送至真皮層，同時提高其穩定性和安全性，在經皮給藥治療皮膚疾病領域顯示良好的應用前景。近年來，隨著科學技術的不斷發展，我國的納米經皮給藥理論的研究已經取得了明顯成就，但是目前相關研究尚處于基礎階段，納米中藥經皮給藥制劑的制備技術還不是很成熟，穩定性、安全性和載體輔料注冊等技術問題亟待解決。中醫用藥有成熟的外治理論，但中藥復方藥味多、成分復雜、有效成分多樣，給中藥納米化制劑的研究開發帶來很多困難。因此，如何在中醫用藥理論指導下，發揮中醫藥特色，增加透皮給藥的透過量，促進藥物真皮滯留，是中藥經皮給藥制劑研制的努力方向。總之，隨著透皮技術研究的不斷進步，納米經皮給藥系統在皮膚病防治方面將發揮更大的作用。納米經皮給藥系統不僅給藥方便，增加了患者的耐受性，而且可操作性強，市場潛力巨大，值得我們繼續深入研討和挖掘。