美國FDA藥品上市后風險控制措施研究及對我國的啟示
——以沙利度胺為例

陳錦敏，柳鵬程，余正

(中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇 南京 211198)

藥品風險管理的歷程通常貫穿了藥品上市前后，從臨床前及I～III期臨床研究中的風險鑒別、到藥品審批前后制定并提交風險管理計劃、再到藥品上市后風險的監(jiān)測、鑒別、評估、交流和控制等。其中控制環(huán)節(jié)是針對風險最小化的關鍵步驟，以美國為代表的國家基于藥品風險管理理論和安全監(jiān)管的實踐經(jīng)驗，在風險控制措施的應用方面相對成熟，可以為我國的風險管理工作提供參考借鑒。

因此，本文主要采用實證分析和文獻研究法，對美國FDA風險管理相關法規(guī)文件以及REMS規(guī)定進行介紹，并以沙利度胺為例，分析美國風險控制措施的實施要素，為我國建設藥品上市后風險管理體系提供參考借鑒。

1 美國上市后藥品風險控制相關法規(guī)介紹

1.1 法規(guī)框架與發(fā)展歷程

2007年，《美國食品和藥品管理修正法案》(Food and Drug Administration Amendments Act， FDAAA)正式頒布，第9部分中明確提出“加強對藥物上市后的安全監(jiān)管”，賦予FDA更多對藥品上市前后的安全性進行監(jiān)管的權力，包括可以要求MAH開展上市后研究和臨床試驗、修改說明書以及風險評估和減低計劃(Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS)，法案同時賦予FDA強制要求申請人實施REMS的處罰權，標志美國正式將風險管理計劃納入立法[1]，風險控制相關法律法規(guī)與指南框架如表1所示。

此前，F(xiàn)DA發(fā)布有風險管理的行業(yè)指南，其中《風險最小化行動計劃的開發(fā)和使用指南(Development and Use Of Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)》提出對于常規(guī)監(jiān)測、評估和控制無法滿足其風險管理要求的藥物，企業(yè)可以制定額外的風險干預措施。根據(jù)指南的規(guī)定，F(xiàn)DA已對少數(shù)藥物的風險最小化行動計劃(Risk Minimization Action Plan，RiskMAP)予以批準，旨在不影響產(chǎn)品獲益的情況下使其風險最小化。因此，在FDAAA的REMS規(guī)定中保留了許多RiskMAP的規(guī)定。對于通過制定RiskMAP，已經(jīng)實施有某些確保安全使用要素的產(chǎn)品，在FDAAA出臺后被視為已經(jīng)具有REMS計劃或轉(zhuǎn)化為REMS格式重新獲批后繼續(xù)實行。

為了推動REMS管理的規(guī)范化與標準化，2011年，F(xiàn)DA啟動了REMS整合倡議(The REMS Integration Initiative)[2]。該項目旨在制定規(guī)范以明確或促進下列議題，并最終發(fā)布指南：(1)何時需要REMS；(2)REMS的標準化和評估；(3)REMS計劃與現(xiàn)有醫(yī)療體系的結(jié)合與運用。圍繞上述議題，F(xiàn)DA藥品評價與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research， CDER)的REMS整合指導委員會(REMS Integration Steering Committee， RISC)建立了3個工作組，通過征求利益相關方和外部專家的意見，結(jié)合多輪公開會議(public meeting)，最終達成共識。2013—2017年，F(xiàn)DA共發(fā)布了5份指南。2019年，F(xiàn)DA發(fā)布了兩份REMS計劃評估相關的指南草案——《與知曉度相關的REMS目標評估方法(草案)》[3]、《REMS評估：計劃與報告(草案)》[4]，分別對REMS評估的研究方法與方案設計、如何選擇評估指標、數(shù)據(jù)源、標準化的格式等方面進行指導。

表1 美國REMS相關法規(guī)Table 1 American REMS regulations

1.2 REMS相關規(guī)定及實施現(xiàn)狀

1.2.1 REMS的制定與提交

根據(jù)FDAAA505-1部分，REMS 定義為“管理與藥品或生物制品有關的已知或潛在的嚴重風險的一種策略”。REMS遞交的時間點可以在初始上市審批后、申請藥物用于新的適應證時，或者FDA獲知新的安全性信息并認為為確保藥品的效益大于其風險有必要提供改策略時[5]。

在對新藥申請審批時，F(xiàn)DA會根據(jù)預計用藥人群規(guī)模、所治療疾病或癥狀的嚴重性、用該藥品治療的預期或?qū)嶋H持續(xù)時間、對藥品效益的期望、已知的或潛在的不良事件的嚴重性和發(fā)生率、藥品是否是新分子實體等要素來確定企業(yè)是否需要提交一份REMS作為NDA的一部分，確保藥品效益大于風險。截至2019年5月，共有57項REMS正在執(zhí)行[6]。

生產(chǎn)廠商需提交給FDA 的REMS資料包括REMS提案和REMS證明文件兩部分。REMS提案。REMS提案是描述REMS要素的簡明文件，內(nèi)容包括目標、評估時間表和其他可選的附加要素。REMS證明文件是對REMS提案所述信息的擴展性敘述，包括解釋信息和相關證明文件。

1.2.2 目標

風險評估與減低策略的目標是指針對藥物的已知風險設計的，一個或多個控制的對象和程度。對于無法直接測量的風險減低目標，可以納入間接與目標的達成相關聯(lián)的、可測量的一個或多個指標。

1.2.3 評估時間表

FDAAA 505- 1(d)規(guī)定：對認定需要提交REMS的新藥申請(NDAs)和生物制品許可申請(BLAs)，必須提交一份評估有效性的時間表，評估的時間點至少應包括REMS批準后的18個月、3年、7年，REMS批準3年后，如FDA認為藥品的嚴重風險已確定并得到了充分地管理，可以停止REMS評估。

1.2.4 其他附加要素

除上述REMS目標、評估時間表等必需要素，不同藥物REMS可能基于其特定的風險性質(zhì)和可能的使用場所等，選擇其他附加要素或有針對性的風險信息傳遞方式，包括用藥指南或藥品說明書、針對醫(yī)療保健專業(yè)人員的溝通計劃、用藥安全保障措施及相應的實施系統(tǒng)。

(1)用藥指南(Medication Guide， MG)和患者說明書(Patient Package Insert， PPI)

FDA要求生產(chǎn)商開發(fā)面向患者發(fā)布的指導用藥說明，用于告知患者如何使用藥物并避免嚴重的不良事件。在內(nèi)容上，MG相比于PPI更加簡化和適于患者閱讀。MG和PPI獲批時均作為標簽的一部分，F(xiàn)DAAA出臺之前，對于僅具有用藥說明的藥品，一般不需專門制定風險最小化計劃。

(2)針對醫(yī)療保健專業(yè)人員溝通計劃(Communication Plan for Healthcare Providers)

REMS計劃可能包含生產(chǎn)商對于醫(yī)療保健專業(yè)人員、藥師、護士或其他參與者的溝通。提供的信息內(nèi)容可能包括與該藥物相關的特定嚴重風險的信息，或是說明應采取的降低風險具體措施的步驟。在某些情況下，還可能通過醫(yī)學專業(yè)協(xié)會等學術團體，向上述人員宣傳藥品風險信息或其他相關的安全用藥信息。

(3)確保安全用藥措施(Elements to Assure Safe Use， ETASU)

針對被證實具有臨床價值，但存在已知的嚴重風險的藥物，或是其他工具都不足以降低藥物使用風險時，F(xiàn)DA要求申請人必須執(zhí)行確保安全用藥措施(ETASU)，否則將要被撤市。

根據(jù)藥品性質(zhì)與風險，REMS可能要求參與者(批發(fā)商、處方醫(yī)生、藥房及患者)和生產(chǎn)商在處方、配發(fā)或使用藥品時開展一種或多種風險控制措施，包括：醫(yī)務工作者應接受培訓或經(jīng)過特殊認證；藥物僅分發(fā)給在特定醫(yī)療機構(gòu)或具有特定用藥條件的患者，如住院患者；分發(fā)藥品的藥房、醫(yī)師或醫(yī)療機構(gòu)必須經(jīng)過特殊認證；憑證明或其他安全使用記錄供藥，如提供檢查結(jié)果證明；每位使用藥物的患者都必須接受定期的測試和隨訪；每位使用藥物的患者都必須在注冊項目中入組等。同一REMS種可以綜合使用多種建議方法。為了保證相關對象的依從性，當包含此要素時，申請人應說明實施的相關執(zhí)行機制(Implementation system)。

2 美國風險管理措施案例分析

上世紀“反應停”事件中，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)在世界范圍內(nèi)引起多起海豹胎病例。由于安全性資料的不充分，美國當時未準予上市。但在后續(xù)的科研中，發(fā)現(xiàn)其在部分難治性疾病中具有顯著療效，1998年，美國Celgene公司以紅斑結(jié)節(jié)性麻風(erythema nodosum leprosum， ENL)為適應證向FDA申請該藥上市，經(jīng)過對其獲益風險比的再評價，最終作為罕見病用藥獲批。2006年，F(xiàn)DA批準沙利度胺與地塞米松聯(lián)合用藥用于多發(fā)性骨髓瘤(multiple meloma，MM)的一線治療。隨后，Celgene公司的藥物二代來那度胺、三代泊馬度胺均在上市時要求制定專門的風險評估與減低策略，以嚴格控制對孕婦的致畸風險。

2.1 REMS的制定

沙利度胺上市時，F(xiàn)DA與廠商共同制定了以限制分發(fā)項目為核心的風險最小化計劃，稱為沙利度胺教育和處方安全系統(tǒng)(the System for Thalidomide Education and Prescribing Safety， S.T.E.P.S TM)。該程序要求嚴格登記和控制處方者和配發(fā)者，并建議患者在接受藥物治療過程中遵守該計劃的要求。

2010年8月3日，根據(jù)最新的FDAAA法案要求，S.T.E.P.S TM項目更新為THALOMID REMSTM計劃。該計劃沿用了S.T.E.P.STM的核心要求，同時按照REMS計劃的要求明確了目標和確保安全用藥措施及實施系統(tǒng)。

2.2 REMS要素

THALOMID REMSTM計劃的目標包括，(1)防止胚胎或胎兒暴露，即避免服用沙利度胺的婦女懷孕以及避免未出生嬰兒暴露于沙利度胺；(2)告知處方醫(yī)生、藥師和患者沙利度胺的嚴重風險和安全使用條件。

為實現(xiàn)上述目標，THALOMID REMSTM計劃納入了確保安全用藥措施(包括處方醫(yī)生、患者、藥房進行處方登記，同時應采取措施避免妊娠暴露)及實施系統(tǒng)。該計劃詳細說明了沙利度胺使用過程中所涉及到的包括生產(chǎn)商、批發(fā)商、處方醫(yī)生、藥房及患者等一系列利益相關者所應采取的風險控制措施。

廠商應保證醫(yī)師和藥房填寫注冊表，進行廠商認證和登記，并開展相應培訓、定期審計，推動REMS的實施。

對于有資質(zhì)的醫(yī)務人員，應做到：(1)首次治療前：填寫患者-醫(yī)師協(xié)議表(Patient Physician Agreement Form， PPAF)，即知情同意書，在THALOMID REMSTM項目中登記患者信息；(2)首次治療及治療過程中：對有妊娠可能的女性，憑上傳的陰性的妊娠檢查結(jié)果，獲得Celgene公司的授權碼(authorization number)，授權碼自處方日期后限定時間段有效，有效期為育齡女性患者7天，其他患者30天，超出時限作廢；向患者說明沙利度胺的獲益與風險信息，提供實施系統(tǒng)中配套的說明工具；處方限量(不超過28天)，不通過電話開具處方。(3)治療結(jié)束后的12個月內(nèi)：重新填寫患者-醫(yī)師協(xié)議書，登記患者信息；向患者說明沙利度胺相關風險與獲益信息。(4)全過程中：報告任何使用沙利度胺懷孕患者的情況；回收未使用完的產(chǎn)品，集中由廠商處理。

對于有資質(zhì)的藥房，應做到：(1)在配藥之前：藥房應在確認每張?zhí)幏蕉及颊叩娘L險類別、劑量、授權碼和處方者簽名等信息后，憑自身的資質(zhì)認證代碼獲取確認碼(confirmation number)。確認碼同樣具有24小時的有效期，超出時限作廢。(2)其他：回收未使用完的產(chǎn)品，集中由廠商處理；不得以任何方式向或從其他藥房銷售、借入、借出、或轉(zhuǎn)讓；保存配藥和患者教育清單的記錄；配合廠商的審計，確保符合相關程序要求。

根據(jù)有無妊娠可能、性別和年齡等風險判斷依據(jù)，患者在THALOMID REMSTM計劃中被分為6類：有懷孕可能的女性(females of childbearing potential，F(xiàn)CBP)、無懷孕能力的成年婦女、有懷孕能力的兒童、無懷孕能力的兒童、成年男性、男性兒童，在該項目中應做到：(1)首次處方前：簽署對應類別的PPAF信息；(2)治療過程中：接受醫(yī)師咨詢，嚴格遵守避孕；接受藥師咨詢，在獲得處方后的規(guī)定時間內(nèi)完成藥品調(diào)配；每月接受強制性的知識測試。針對育齡女性患者，須有證據(jù)或其他證明文件表明以下所有THALOMID REMSTM安全使用條件都已得到滿足：在THALOMID REMSTM中登記注冊并進行妊娠試驗，試驗結(jié)果應呈陰性；在THALOMID REMSTM中輸入兩種避孕方法；回答關于THALOMID REMSTM和避孕的必要問題。(3)治療結(jié)束后至少4周內(nèi)：FCBP患者嚴格遵守避孕，成年男性不與FCBP發(fā)生無保護的性接觸或捐精行為。(4)全過程中：如有可能妊娠的情況，必須及時告知處方醫(yī)師；未用完的產(chǎn)品應交還到醫(yī)療場所或藥房。

根據(jù)FDAAA，規(guī)定含有確保安全用藥的要素的REMS還應包含相應的實施系統(tǒng)。即申請人應提供一定的資源和手段，以監(jiān)測、評估以及改善認證的醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)師、藥師及其他參與者的工作情況。在沙利度胺的登記注冊項目中，黑框警告、患者說明、緊急避孕小冊子、教育和處方安全工具等多種材料被開發(fā)出來。此外生廠商建立了專門的數(shù)據(jù)庫，用于儲存所有處方信息，旨在監(jiān)測沙利度胺分銷的流向，是否為認證機構(gòu)和已注冊的患者，授權碼和確認碼的時限是否符合規(guī)定，還可以用于報告存在潛在風險的用藥行為。2001年，生廠商在該項計劃中引入了語音應答系統(tǒng)(Interactive Voice Response，IVR)和醫(yī)學信息呼叫熱線，當患者知識測試結(jié)果未達到要求或孕檢結(jié)果出現(xiàn)陽性的情況下，將由外部專家轉(zhuǎn)接，并在24 h內(nèi)給出進一步的措施建議，例如如何確認、補救或干預風險病例，僅當消除風險預警后醫(yī)師才能繼續(xù)處方。

2.3 REMS實施效果

該計劃的有效性評估主要是針對ETASU是否以及在何種程度上達到目標，或目標是否需要調(diào)整。根據(jù)《REMS評估：計劃與報告(草案)》，MAH應根據(jù)所要評估的REMS目標、設計等選擇過程或結(jié)果指標。

2012年6月—2013年2月，Celgene公司開展一項KAP測試，結(jié)合該項目對患者強制性測試的數(shù)據(jù)結(jié)果，進行了評估。評估的指標主要包括：患者對REMS信息的理解情況、患者是否遵照避孕要求。結(jié)果顯示：患者對安全性使用信息的理解度情況良好，總體對避孕控制要求呈現(xiàn)出高度的依從性，男性和女性患者自我報告對避孕要求依從性良好的比例平均為90%以上，與此前的研究結(jié)果一致。該計劃目前仍在繼續(xù)實施。

3 對我國的啟示

3.1 完善風險管理法規(guī)與指南體系，明確監(jiān)管程序

美國風險管理法規(guī)體系是伴隨“反應停”、“萬絡事件”等藥害事件不斷完善的[7]，已逐步形成了完整的上市后風險管理規(guī)定框架，對需要采取措施的情況、管理程序、控制措施以及處罰等給出明確規(guī)定。通過將風險控制與減低策略(REMS)寫入立法，賦予FDA對未履行責任企業(yè)經(jīng)濟處罰的權力，大大增強REMS執(zhí)行效力。

我國在《藥品管理法(2019年)》中首次納入了提及“藥品上市許可持有人應制定上市后風險管理計劃”，并且設置有未制定計劃的法律責任與處罰條款。但在具體的風險控制手段方面，表述比較模糊，實施當中以等傳統(tǒng)的行政手段為主，缺少科學、合理的工具。

建議我國效仿美國的REMS制度，應從法律層面上賦予監(jiān)管部門要求企業(yè)提交風險控制方案的權力：出臺相關指南，為企業(yè)制定風險控制方案提供指導[8]；發(fā)布具體的藥物風險分級方法，加強審評與實施風險管理計劃的監(jiān)督處罰，提升相關方的重視程度和執(zhí)行力度；增設專門機構(gòu)負責風險控制方案的審批和執(zhí)行監(jiān)督，強調(diào)政府、企業(yè)等各方的共同參與。

3.2 探索多樣化、多環(huán)節(jié)、強干預的風險控制措施

美國REMS是針對具體的產(chǎn)品、適應證、所治療人群和要處理的問題制定的，在實施后能切實起到作用，如本案例中沙利度胺重新上市，關鍵是THALOMID REMSTM由于采取了強干預的確保安全用藥措施(ETASU)[9]，即針對處方、配發(fā)和使用等多個環(huán)節(jié)采取登記注冊、限制分發(fā)等多種措施。2010年3月至2019年5月，REMS計劃中包含有ETASU的比例由12.7%(26/126)升為86.0%(49/57)[10]，說明隨著部分藥品的風險在常規(guī)風險控制措施下降低到可接受范圍后，重點控制的高風險藥品仍需要持續(xù)采取額外的控制措施。相關研究同樣表明，相比較于溝通計劃，ETASU直接干預到相關方的用藥行為，更加直接有效[11]。但該種干預方案對企業(yè)的成本投入、執(zhí)行和維護等方面提出較高要求，比如需要建設配套的實施系統(tǒng)、開展人員培訓和定期審計，同時應注意規(guī)避患者用藥可及性、醫(yī)療系統(tǒng)負擔性等問題。

根據(jù)《藥品管理法(2019年)》，我國對“已確認發(fā)生嚴重不良反應的藥品”，對策主要為根據(jù)情況“采取停止生產(chǎn)、銷售、使用等緊急控制措施”等行政手段。該類方法的實施結(jié)果可能造成上市初期的新藥研發(fā)資源的浪費，也不利于保障臨床有需求的患者使用。

建議我國監(jiān)管部門和企業(yè)在制定風險控制措施時，除了傳統(tǒng)的撤市、召回，以及干預程度相對較弱的醫(yī)師和患者教育等方式，針對處方、流通和使用環(huán)節(jié)發(fā)展更為直接的干預方案，如限定有資質(zhì)的分銷商和醫(yī)療機構(gòu)、使用電子監(jiān)管碼增強可追溯性、分發(fā)用藥前知情同意等[12]，并根據(jù)品種的風險、醫(yī)療環(huán)境等因素靈活選擇適宜的控制措施。

3.3 定期實施風險控制有效性評估，監(jiān)測進展與效果

在RiskMAP的基礎上，REMS增加了必須實施有效性評估以確保實現(xiàn)藥品安全目標的要求[13]。在本案例中，生產(chǎn)商在實施過程中同時收集數(shù)據(jù)，評估現(xiàn)有的措施實施后能否達成預期目標，并根據(jù)評估結(jié)果及時調(diào)整和完善藥物REMS計劃，以更好地控制藥物風險。

而2018年我國提出的《抗腫瘤藥物上市申請時風險管理計劃撰寫的格式與內(nèi)容要求》同樣提出：如果審評人員沒有提出特殊的要求，建議在產(chǎn)品上市后2年左右對RMP進行首次上市后評價，評價內(nèi)容可以包括但不限于：(1)RMP的執(zhí)行情況，如果執(zhí)行情況與預期不符，應分析原因；(2)上市后累積獲得的數(shù)據(jù)是否影響對產(chǎn)品風險的判斷；(3)所采取的藥物警戒活動是否充分或已不適用；(4)評價風險最小化措施的有效性；(5)RMP是否影響產(chǎn)品的可及性或給醫(yī)療系統(tǒng)帶來不必要的負擔。

可以看出，風險控制與后續(xù)的評估具有同樣的重要性，F(xiàn)DA出臺的REMS評估相關指南中，對于評估指標、研究方法等的具體規(guī)定值得思考。建議制定我國風險管理指南時，應細化相關規(guī)定，如要求企業(yè)在規(guī)定時限內(nèi)提交評估報告，根據(jù)評估目的選擇相應的過程或結(jié)局指標；企業(yè)可主動設置數(shù)據(jù)收集節(jié)點，定期進行分析、檢查和維護，在實施風險控制前明確評估指標，監(jiān)控措施的執(zhí)行情況和有效性。