PCSK9降解低密度脂蛋白受體分子機(jī)制研究進(jìn)展

吳玉嫻，王琰

PCSK9降解低密度脂蛋白受體分子機(jī)制研究進(jìn)展

吳玉嫻，王琰

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，細(xì)胞穩(wěn)態(tài)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430072

血清低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平的升高是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。低密度脂蛋白受體(LDL receptor, LDLR)介導(dǎo)的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)清除是決定循環(huán)中LDL-C水平的主要因素。LDL與細(xì)胞表面的LDLR結(jié)合后通過經(jīng)典的網(wǎng)格蛋白小窩(clathrin-coated vesicles)內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞。在酸性核內(nèi)體中，LDLR與LDL解離并循環(huán)回到細(xì)胞表面，釋放的LDL將被運(yùn)送到溶酶體中降解。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9, PCSK9)編碼一種肝臟分泌型蛋白，其突變與LDL-C水平密切相關(guān)。前期研究已經(jīng)證明，PCSK9直接與細(xì)胞表面的LDLR相互作用，二者一起通過網(wǎng)格蛋白小窩內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞。然而，在酸性核內(nèi)體中，PCSK9和LDLR形成緊密的復(fù)合物，并進(jìn)入溶酶體中進(jìn)行降解，從而減少肝細(xì)胞表面LDLR的水平，降低肝臟對(duì)LDL-C的清除，該過程對(duì)于維持血漿中LDL在相對(duì)恒定的水平具有重要作用。因此，阻斷PCSK9功能已成為治療高膽固醇血癥的新策略。本文綜述了PCSK9的功能和機(jī)制研究的最新進(jìn)展，并著重介紹了PCSK9抑制劑的研究進(jìn)展，旨在為PCSK9-LDLR通路的研究和膽固醇代謝的調(diào)控提供參考。

LDL-C；LDL受體；PCSK9；囊泡內(nèi)吞；PCSK9抑制劑

膽固醇是人體生命活動(dòng)必不可少的脂類物質(zhì)[1,2]。血漿中膽固醇水平的升高會(huì)引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，同時(shí)大大增加心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。人體中60%~70%的血漿膽固醇由低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)運(yùn)輸[5]，而血漿中75%左右的LDL通過肝臟細(xì)胞的低密度脂蛋白受體(low- density lipoprotein receptor, LDLR)內(nèi)吞進(jìn)入肝臟細(xì)胞被清除[6]，其余25%左右被外周組織器官吸收利用。……