早期乳腺癌保乳手術聯(lián)合術中放射治療的中期療效觀察

王 派，劉 蕾，張艷君，王建東，鄭一瓊，朱蕓生，馬 林，劉 梅，程流泉，李席如

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 普通外科乳腺專病中心，北京 100853；2 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 乳腺三科，天津 300060；3 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 放療科，北京 100853；4 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 病理科，北京 100853；5 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 放射科，北京 100853

保乳手術是治療早期乳腺癌的一種常規(guī)手術治療方法，其原則是在兼顧美容效果的前提下完整切除原發(fā)腫瘤。保乳手術需常規(guī)結合放療，放療可提高保乳術后局部控制率，降低局部復發(fā)風險[1]。近年來，術中放療作為一種新的放療方法，越來越多地應用于各種腫瘤手術，它具有治療時間短、定位治療目標準確、生物效應高等優(yōu)勢[2]。20 世紀90 年代末，術中放療開始應用于乳腺癌的臨床實驗研究，目前國內外關于術中放療研究都是在有限的隨訪期內進行的，迄今有兩項主要的全劑量術中放療研究，分別為ELIOT(Electron Intra Operative Radiation Therapy) 和TARGIT(TARGeted Intraoperative radio Therapy)。國內關于術中放療的臨床研究開展比較晚，仍沒有大樣本、長期隨訪的相關隨機對照臨床數據。術中放療除了在早期乳腺癌中應用，在多種其他部位的腫瘤中也都有應用，如結直腸癌、直腸癌，腹膜后肉瘤、選擇性的婦科和泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤等[3-6]。本研究對在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心接受保乳手術聯(lián)合術中放療患者進行中遠期隨訪觀察，評估術中放療在早期乳腺癌治療中的臨床療效、不良事件及美容效果。

資料和方法

1 資料 選取解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心2008年11 月- 2012 年3 月收治的63 例接受保乳手術聯(lián)合術中放療的早期乳腺癌患者臨床資料。患者均為女性，年齡為27 ～ 67 歲，中位年齡44.6 歲。至2019 年3 月，中位隨訪時間102(80 ～ 120)個月。乳腺癌TNM 分期按照美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC) 乳 腺癌分期標準(第8 版，2016)進行，分子分型參照St.Gallen 2017 會議標準進行。患者的一般臨床特征見表1。

1)保乳手術患者納入標準：①粗針穿刺或術中冰凍病理確診為乳腺癌；②年齡小于70 歲；③無遠處轉移病灶且未合并其他嚴重器質性病變，滿足治療耐受性要求；④完整的影像學檢查，包括乳腺鉬靶攝片檢查、乳腺B 超檢查和乳腺核磁檢查證實腫瘤單發(fā)。所有患者均簽署知情同意書。

2)患者排除標準：①妊娠早中期及哺乳期；②影像學證實不同象限有2 個或2 個以上原發(fā)腫瘤，或乳房內可見彌散性惡性微鈣化征象；③既往有乳房或者胸壁放射治療史，或放射治療禁忌；④多次取材后切緣仍為陽性；⑤存在相關系統(tǒng)性疾病，不能耐受放療故不能接受保乳治療；⑥腫瘤較大并不是保乳治療的絕對禁忌證，但是當乳房較小而腫瘤較大時，考慮到完整切除腫瘤可能引起乳房嚴重變形；⑦較大或者下垂的乳房放療后產生不良反應的機會較大，亦為保乳手術聯(lián)合術中放療的相對禁忌證。

表1 乳腺癌患者臨床基本特征Tab. 1 General clinical characteristics of the patients with early breast cancer

2 手術方法 所有患者均接受保乳手術及前哨淋巴結活檢術。保乳手術腫瘤擴大切除范圍為腫瘤及其邊緣向外1 ～ 2 cm 組織。前哨淋巴結活檢采用亞甲藍單示蹤法進行，術中送檢快速冰凍病理化驗，陰性則不清掃腋窩淋巴結，陽性則行腋窩淋巴結清掃術。對于術中前哨淋巴結冰凍病理陰性、術后石蠟病理陽性患者，二次手術補行腋窩淋巴結清掃。

3 術中放療方法 應用Mobetron 1000 移動式電子束術中放療系統(tǒng)。術中放療方式的選擇依據術前病理診斷。對于術前穿刺病理確診患者，術中對包括腫瘤在內的區(qū)域進行擴大照射；術前無病理確診患者，待腫物切檢冰凍病理確診后，對瘤床及周圍組織進行照射。根據腫瘤大小及照射范圍選擇限光筒直徑，確保90%的處方劑量能夠覆蓋腫瘤周圍2 ～ 3 cm 及其下方1 cm 范圍的正常組織。術中放療劑量的選擇根據前哨淋巴結冰凍病理報告。若前哨淋巴結活檢陽性或年齡小于35 歲，則術中單次照射8 Gy 作為瘤床補量劑量，術后再行50 Gy/25 F 的全乳外部照射；若前哨淋巴結活檢陰性，則術中一次性照射15 ～ 20 Gy 根治性劑量，術后不再進行全乳照射。照射劑量率10 Gy/min。放療設備通過手術室外隔間的控制面板進行操作。依據以上治療標準，63 例中有45 例接受了根治劑量，18 例接受了瘤床補量劑量、術后再行全乳外照射治療。

4 輔助治療及隨訪評估 術后輔助治療方案依據美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南規(guī)范進行。采用電話隨訪方式，隨訪時間為術后第1、3、6、12 個月，以及之后的每3 ～ 6 個月，隨訪截止至2019 年3月。隨訪主要內容為患者復發(fā)轉移及死亡，并根據患者接受的放療劑量分別統(tǒng)計術后不良事件發(fā)生情況及美容效果等。采用美國腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)的放射性損傷分級標準[7]，評價患者的急性及晚期放射性損傷程度，并以美容等級量表評價美容效果。美容效果分為4 個等級：優(yōu)，患側乳房大小、形狀與健側乳房無差異或只有微小差異；良，患側乳房大小、形狀與健側乳房存在輕度差異；一般，患側乳房大小、形狀與健側乳房存在明顯差異；差，患側乳腺存在嚴重的畸形[8]。

5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS Statistics 20.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計數資料以例數及率描述，比較采用χ2檢驗和精確概率檢驗。此外，生存等時間隊列資料建立Kaplan-Meier 乘積限生存曲線。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 患者隨訪情況 中位隨訪時間102(80 ～ 120)個月。63 例中2 例分別于術后3 年及術后5 年出現局部復發(fā)；3 例分別于術后6 個月、術后5 年及術后8 年發(fā)生腹股溝淋巴結、骨、肝及同側腋窩淋巴結轉移。截止至隨訪結束，無患者因乳腺癌死亡，1 例于術后2 年因第二原發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤死亡。患者總生存率98.4%，無瘤生存率90.5%，見圖1及圖2。

圖 1 63例早期乳腺癌患者行保乳手術聯(lián)合術中放療后總生存曲線Fig. 1 Overall survival curve of 63 patients with early breast cancer after breast-conserving surgery combined with intraoperative radiotherapy

圖 2 63例早期乳腺癌患者行保乳手術聯(lián)合術中放療后無瘤生存曲線Fig. 2 Tumor-free survival curve of 63 patients with early breast cancer after breast-conserving surgery combined with intraoperative radiotherapy

2 放療相關不良事件 63 例中，10 例(15.9%)出現手術部位局部硬化，5 例(7.9%)出現皮膚顏色改變，16 例(25.4%)出現手術部位疼痛，7 例(11.1%)出現I 級放射性肺損傷，臨床表現為放射相關性胸悶氣短及肺纖維化，其中有1 例為接受8 Gy 瘤床補量劑量+術后放療患者，另外6 例接受根治劑量。接受根治劑量與接收瘤床補量+術后放療患者放射性肺損傷發(fā)生率分別為13.3%(6/45)和5.6%(1/18)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.662，精確概率檢驗)。

3 美容效果 除2 例由于局部復發(fā)再次接受乳腺癌改良根治術外，剩余61 例美容效果均達到優(yōu)良水平。接受根治劑量患者美容效果達到優(yōu)良的比例為83.7%(36/43)，接收瘤床補量+術后放療患者為72.2%(13/18)，兩組美容效果差異無統(tǒng)計學意義(P=0.313，精確概率檢驗)。

討 論

20 世紀90 年代末，術中放療開始用于乳腺癌的臨床試驗。術中放療可以迅速消除腫瘤細胞的活性，減緩殘留腫瘤細胞的增殖和生長，并且可能有益于改變腫瘤床的微環(huán)境，降低促腫瘤細胞因子的濃度，抑制腫瘤復發(fā)[9]。目前，最新指南要求對于乳腺癌，術中放療作為單一療法應僅用于前瞻性研究[10]。國內外對早期乳腺癌的保乳手術聯(lián)合術中放療進行了大量的臨床研究，對乳腺癌的局部復發(fā)率、遠處轉移率、存活率、不良反應和美容效果均進行了短期和長期隨訪研究，初步證實了術中放療具有良好的局部控制作用及美容效果，并且與傳統(tǒng)放療相比，術中放療具有更經濟，耗時更少等優(yōu)點[11]。

目前兩項最大的全計量術中放療研究分別為ELIOT(Electron Intra Operative Radiation Therapy)和TARGIT(TARGeted Intraoperative radio Therapy)，中位隨訪時間分別為2.5 年和5.8 年，初步結果顯示，在局部控制率方面，術中放療的效果與全乳房照射的效果相當[12-14]。術中放療在中國的臨床研究相對較晚，目前尚無大樣本、長期隨訪相關的臨床資料。鄭州大學附屬醫(yī)院進行的中位隨訪時間為40 個月的研究顯示術中放療的復發(fā)率低，晚期放射毒性低，美容效果好，該結果初步證實術中放療對于中國部分早期乳腺癌患者可能是一種合適的治療方法[15]。一項來自美國國立癌癥研究所(Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER)數據庫的研究表明，在早期乳腺癌的短期隨訪研究中，術中放療與全乳外照射放療在總生存時間與癌癥特異性生存方面并無大差異[16]。一項評估10 年長期局部控制及生存率的研究顯示，盡管接受保乳手術聯(lián)合術中放療患者具有較高的局部復發(fā)率，但是在長期隨訪中，這部分患者總體生存率良好[17]。

目前，保乳手術聯(lián)合術后放療是治療早期乳腺癌公認的治療方式，國外幾項對比保乳手術聯(lián)合術后放療與術中放療的臨床研究顯示，保乳手術聯(lián)合術后放療可以達到90.9% ～ 96.9.%的生存率，而保乳手術聯(lián)合術中放療可達到95.8% ～ 96.8%的生存率，說明保乳手術聯(lián)合術中放療在生存率方面與傳統(tǒng)術后放療方式并無較大差異。保乳手術聯(lián)合術后放療的復發(fā)率為0.4% ～ 4.3%，而保乳手術聯(lián)合術中放療的復發(fā)率為0 ～ 4.4%，說明保乳手術聯(lián)合術中放療在復發(fā)率方面與傳統(tǒng)術后放療方式并無較大差異[18-21]。在本研究中，中位隨訪時間112 個月時的總生存率為98.4%，復發(fā)率為3.2%，與國外研究結果相似，可以看出早期乳腺癌保乳手術聯(lián)合術中放療能夠達到較好的長期療效，患者整體生存率較高，局部復發(fā)率及遠處轉移率較低。

目前研究報道的乳腺癌保乳手術聯(lián)合術中放療后的生存率達到87% ～ 99.8%，其較高的生存率可能與目前的臨床研究隨訪時間存在一定的相關性，而長期的生存率研究結果還需要進一步的隨訪研究。早期乳腺癌患者進行保乳手術聯(lián)合術中放療和傳統(tǒng)的保乳手術聯(lián)合術后放療相比，局部復發(fā)率無明顯差異，多數研究對患者術后的隨訪時間有限，保乳手術聯(lián)合術中放療對局部復發(fā)率的影響還需要進行更長期的隨訪研究。

不良事件方面，一項單中心回顧性研究結果顯示，術中放療長期3 級毒性反應率為1.1%，局部纖維化的危險因素是外部放射療法，初步證實術中放療具有較低的毒性反應率，可作為治療早期乳腺癌的一種選擇[20]。本研究結果顯示，保乳手術聯(lián)合術中放療出現放射性肺損傷發(fā)生率較低，均為Ⅰ級放射性肺損傷，癥狀較輕，其他放射相關并發(fā)癥發(fā)生率，如纖維化、硬化、皮膚顏色改變等均較保乳手術聯(lián)合術后放療低，可能與術中放療能夠直接照射靶向組織而避免皮膚照射等原因相關。接受術中放療的患者對術后乳房的完整性和美觀性均比較滿意，該結果與國外研究結果相同。通過對放射劑量的比較，應用根治劑量與應用瘤床補量劑量和術后放療的患者出現放射性肺損傷的發(fā)生率無明顯差異，說明了術中放療具有較低的毒性，與常規(guī)術后放療患者相比并不會增加放射性損傷的風險。

對于美容效果的評估，Kraus-Tiefenbacher 等[21]對78 例行術中放療的早期乳腺癌患者進行了6 個月的短期隨訪，乳房美容效果優(yōu)為90%，良為5% ～10%，一般為2%，差為0。Kimple 等[8]對56 例行術中放療的可評估的早期乳腺癌患者進行了3.1 年的隨訪，與全乳外照射相比，術中放療患者客觀評價及自我評估美容效果均無較大差異，并且隨訪2 年的美容效果與隨訪1 年結果相似。Avci 等[22]對21 例行術中放療的早期乳腺癌患者行3 年的中期隨訪，結果顯示，沒有與術中放療相關的3 級或4 級毒性。客觀評價及患者自我評價良好和出色的美容效果分別為79%(15/19)和95%(18/19)。以上國外研究均顯現出術中放療在美容效果方面的優(yōu)勢。在我們的研究中，中位隨訪時間102 個月，長期隨訪結果同樣顯示保乳手術聯(lián)合術中放療具有良好的乳房美容效果，這與國外研究結果一致。

目前，術中放療在早期乳腺癌患者中的應用仍處于探索階段，針對中國乳腺癌人群臨床研究的數據很少，長期隨訪數據更加罕見。我們在國內率先開展術中放療技術，并應用于早期乳腺癌保乳手術聯(lián)合治療，通過長期隨訪初步證實其有效性和安全性，為術中放療代替?zhèn)鹘y(tǒng)術后放療提供了初步依據。

綜上，本研究證實，早期乳腺癌保乳手術聯(lián)合術中放療可達到理想的長期局部控制率，臨床療效令人滿意。術中放療有較低的不良反應率及較優(yōu)的美容效果，證明其良好的安全性，有良好的臨床應用及推廣前景，該結果為進一步大樣本前瞻性研究提供初步依據。