應用10-2 視野評估硫酸羥氯喹對中心視敏度的影響

李方敏，楊青華，張建新

解放軍總醫院第一醫學中心 眼科，北京 100853

硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ) 是一種新型抗瘧藥，屬于喹諾酮類抗炎藥，具有解熱、抑制關節炎和消除皮疹等作用，抗炎、免疫抑制和免疫調節機制復雜[1-6]。其作為風濕科常用藥越來越廣泛地被應用于多種自身免疫性疾病的臨床治療中，如系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、干 燥 綜 合 征(Sjogren's syndrome，SS)、成人斯蒂爾病(adult onset Still's disease，AOSD)等[2-9]。硫酸羥氯喹對視網膜的毒性有積蓄作用，即使藥物停用毒性仍然存在，長期服用HCQ 會造成視網膜病變，臨床表現為視力下降、中心或旁中心視物遮擋，晚期可有視物變形和色覺改變[10-13]。有學者認為羥氯喹對色素顆粒具有高親和力，所以容易在虹膜、脈絡膜、睫狀體和視網膜色素上皮積聚，這也可以解釋某些患者停藥后羥氯喹視網膜病變的進展[14-16]。由于視網膜病變是不可逆性損害，甚至在停藥后病變仍可加重，目前尚無有效治療辦法，所以有效檢測視功能的改變，早期篩查視網膜毒性顯得尤為重要[17-18]。有研究顯示在早期視網膜病變發生之前會存在中心視野敏感度的下降，而10-2 視野檢查是一種通過中心視野檢測視敏度的主觀方法，具有無創、敏感、快速的特點[18-20]。本研究期望通過對比分析不同服藥時間患者的10-2 視野平均缺損情況，探討10-2視野檢查評估硫酸羥氯喹對中心視網膜敏感度的影響，為臨床用藥提供指導依據。

資料與方法

1 資料 收集2019 年1 月1 日- 2020 年1 月20日于解放軍總醫院第一醫學中心眼科門診就診的行檢查眼底的結締組織病患者139 例(共276 眼)，其 中 男22 例，女117 例，年 齡11 ～ 64(40.97±12.80)歲。入選標準：1)在風濕科就診且診斷為結締組織病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、成人斯蒂爾病等；2)確診組尚未服藥患者；3)矯正視力0.5 ～ 1.0，屈光度選用等效球鏡表示-6.00 ～ +3.00 D，晶狀體渾濁度0 ～Ⅱ級；4)風濕科用藥指導：每日安全劑量≤0.4 g[21-22]。排除標準：1)青光眼或高眼壓、葡萄膜炎、視神經和其他視網膜疾病等；2)糖尿病高血壓，肝腎功能障礙。共入選139 例(276 眼)。

2 分組 按服藥時間不同分為4 組：A 組(服藥前)26 例，52 眼；B 組(服藥2 年內)47 例，93 眼，服用HCQ 累積劑量(5.6 ～ 292.8) g；C 組(服藥2 ～ 5年內)31 例，62 眼，服用HCQ 累積劑量(292.8 ～730.8) g；D 組(服藥＞5 年)35 例，69 眼，服用HCQ 累積劑量＞730.8 g。

3 視野檢查 采用Humphrey 全自動視野計10-2程序檢查中心10°視野，所有患者均屈光不正全矯和(或)老視矯正后檢查，檢查結果可靠。通過比較各組視野報告中的平均缺損(mean defect，MD)分析中心視網膜敏感度的差異。

4 統計學方法 選用SPSS19.0 統計軟件，正態計量資料以±s 表示，組間比較用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni 法(方差齊)或Tamhane's T2 法(方差不齊)。計數資料用構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 各組一般情況比較 A 組男10 眼，女42 眼，年齡(43.31±12.73) 歲；B 組 男12 眼，女81 眼，年齡(38.76±13.89) 歲；C 組 男10 眼，女52 眼，年齡(39.98±16.11) 歲；D 組男12 眼，女57 眼，年齡(45.87±11.91)歲。各組年齡分布總體差異有統計學意義(F=4.082，P=0.007)，組間兩兩比較除B 組與D 組有差異外(P=0.004)，其他均無統計學差異(P ＞0.05)；性別構成比的差異亦無統計學意義(χ2=1.170，P=0.760)，見表1。

表1 各組一般情況比較Tab. 1 Comparison of general conditions between different groups

表2 各組患者10-2 視野平均缺損及最佳矯正視力情況Tab. 2 Comparison of mean defect of 10-2 visual field and the best corrected visual acuity between each group

2 各組最佳矯正視力和10-2 視野缺損比較 A、B、C、D 組最佳矯正視力分別為0.93±0.19、0.92±0.16、0.91±0.20、0.87±0.17，差異無統計學意義(F=1.498，P=0.215)。A 組10-2 視野平均缺損為(-1.63±1.27) dB，B、C、D 組患者的視野10-2 平均缺損分別為(-2.10±1.44) dB、(-2.44±1.12) dB、(-2.98±1.90) dB，各組總體比較差異有統計學意義(F=9.207，P=0.000)。各組組間比較，C 組顯著低于A 組，D 組顯著低于A、B、C 三組，差異均有統計學意義(P 均＜0.05)，其他各組之間視野平均缺損差異均無統計學意義。見表2。

討 論

硫酸羥氯喹是一種抗瘧藥，近年來被廣泛應用于風濕免疫性疾病治療中，且很多患者需要長期服用，不良反應中最重要的是對視覺的影響，因此早期監測非常重要[8,17,22-25]。既往相關研究大部分側重于視網膜病變的發生和進展情況[10-18,22-29]。但是由于視網膜病變早期可能沒有癥狀，潛在的早期視網膜毒性常規眼底檢查并不敏感，可能會存在漏診的情況。有研究顯示早期視網膜病變發生之前存在中心視野敏感度的下降，表現為視網膜色素沉著變化和視野缺損，或伴有旁中心暗點，中心周圍環狀缺損，顳側缺損和異常色覺，其中牛眼征為其特征性改變[11,17-20,23-24]。硫酸羥氯喹性視網膜病變一般最早發生于黃斑中心凹旁，因此中心凹旁出現1 個暗點也非常有意義[29]。應用視野10-2 程序、白色視標檢測早期病變時，應特別注意2° ～ 6°區域，Humphrey 視野計在此區域光敏度降低4 ～ 8 dB、呈連續環形或部分環形分布時可認為是陽性[30]?；谝陨匣A，本研究通過對比不同時間服藥患者的10-2 視野檢查中心視野平均缺損情況，觀察每日安全劑量下硫酸羥氯喹服用不同時間、不同累積濃度對中心視網膜敏感度的影響，為臨床長期用藥提供指導依據。

本研究中，四組患者年齡、性別總體構成一致，總體差異無統計學意義，雖然各組年齡組間比較顯示B 組與D 組有差異，但基于視野計內在程序設置已排除不同年齡段影響，設置對應年齡段標準敏感度閾值，而視野平均缺損即患者與同一年齡段標準敏感度閾值的差值，故各不同年齡段之間患者視野缺損程度基本不存在年齡方面因素的額外影響。每日安全劑量下，服用藥物5 年內患者的最佳矯正視力無明顯差異，服藥5 年以上患者最佳矯正視力相對其他組有所下降，但各組之間差異均無統計學意義，說明傳統視力檢查并未能發現患者早期的中心眼底視網膜變化情況；而10-2 視野檢查卻已顯示各組不同程度的視網膜敏感度降低，且用藥時間越長，視網膜中心視野平均缺損MD 值越大，其中服藥5 年以上的患者視野平均缺損程度最大，MD 值達(-2.98±1.90) dB。這一結果表明每日安全劑量下羥氯喹所導致的視網膜敏感度變化與服用時間即累積劑量有關，服藥2 年和5 年是影響視網膜敏感度的重要節點，此結果與美國眼科學會(American Academy of Ophthalmology，AOO)提示的眼毒性高發時間區間相符[7,12]。經分析，隨著口服硫酸羥氯喹時間的延長，藥物累積劑量增加，患者中心10°視網膜敏感度整體下降，視野平均缺損增大，視野報告顯示缺損主要表現為旁中心暗點的增多和進展，且早于中心視力改變之前。這一結果顯示出10-2 視野檢查監測長期服用硫酸羥氯喹患者中心視敏度的敏感度及重要性。

綜上所述，視網膜毒性是硫酸羥氯喹主要的不良反應，早期癥狀不明顯，需要眼科醫生更加全面、嚴謹地對硫酸羥氯喹導致的視網膜病變做出判斷，傳統視力及眼底檢查尚未發現異常時，可以應用10-2 中心視野檢查以便檢測出視網膜中心視敏度的早期改變及視野缺損位置。本研究顯示每日安全劑量下，藥物對視網膜的毒性與服藥時間有關，服藥時間超過2 年，即表現出視網膜中心敏感度的下降，服藥5 年以上更甚，因此服藥期間可以通過中心視力檢查結合10-2 視野結果監測其對中心視網膜毒性，以避免不可逆轉的損害。