非經典型21-羥化酶缺乏癥16 例臨床特點總結及文獻復習

廖 虹，孫雨光，王先令，郭清華，陳予龍，竇京濤，巴建明，谷偉軍，呂朝暉，陸菊明，母義明

解放軍總醫院第一醫學中心 內分泌科，北京 100853

21-羥化酶缺乏癥(21-hydroxylase deficiency，21-OHD)是先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH) 中最常見的類型，因21- 羥化酶缺乏導致了17- 羥孕酮(17-hydoxy progesterone，17-OHP)轉化11-脫氧皮質醇障礙，皮質醇和醛固酮的正常合成受阻，表現為促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)水平升高，皮質醇水平下降，醛固酮水平正常或下降。21-OHD 在臨床上分為典型的21-OHD(包括鹽耗和簡單的男性化形式)以及非經典型的21-OHD。非經典型的21-OHD 患者往往于成年后來就診，女性主要表現為多毛、痤瘡、月經紊亂、閉經、不孕，男性主要表現為生精障礙和生育能力下降。因其發病率較低，臨床上不易識別，容易漏診。本文總結16 例非經典型21-OHD 患者的診治經驗，期望能夠為該疾病的早期篩查和診治提供參考。

資料和方法

1 資料 選取2000 年1 月- 2019 年7 月解放軍總醫院第一醫學中心內分泌科收治的非經典型21-OHD 患者16 例，男性6 例，女性10 例。

2 方法 回顧性分析上述非經典21-OHD 患者的臨床資料并結合文獻進行總結。采用酶聯免疫法或化學發光法測定垂體-性腺軸激素和垂體-腎上腺軸多種激素。采用ACTH 興奮試驗和中劑量地塞米松抑制試驗等功能試驗及基因檢測進行病因鑒別。采用腎上腺CT 掃描觀察腎上腺形態學改變。婦科超聲檢查評估卵巢和子宮發育情況。

結 果

1 一般資料 女性首診年齡30.4±14.6(15 ～ 70)歲，男性首診年齡31.7±7.0(24 ～ 46)歲。10 例女性中2 例初診為先天性腎上腺皮質增生，2 例初診為多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)，2 例初診為高雄激素血癥，3 例初診為原發性不孕，1 例初診為腎上腺占位。6 例男性中5例初診為腎上腺占位，1 例初診為睪丸發育不良。

2 診斷依據 根據先天性腎上腺皮質增生癥21-羥化酶缺陷診治共識(2016)[1]和內分泌代謝病學(第四版)[2]，21-OHD 診斷標準：1)女性外生殖器正常，童年期可有性毛早現、痤瘡、生長輕度加速和陰蒂輕度肥大，青春期及成年后女性可表現為月經紊亂、多毛、痤瘡、不育；2)男性無癥狀或癥狀較輕，可出現青春期提前、性毛早現、痤瘡和生長輕度加速，成年后終身高較矮，伴生精障礙和生育能力下降；3)實驗室檢查，血皮質醇正常或正常下限，ACTH 正常或臨界高值，基礎血清17-OHP 6 ～ 300 nmol/L(200 ～ 10 000 ng/dl)，ACTH興奮試驗后17-OHP ＞300 nmol/L(10 000 ng/dl)；4)影像學可表現為腎上腺皮質占位性病變。

3 臨床表現 16 例血壓均正常，10 例女性中5 例表現為月經稀發，7 例表現為多毛、痤瘡，5 例有原發不孕；6 例男性平均身高為(157.5±10.5) cm，其中2 例表現為皮膚色素沉著，4 例有性早熟，1例不育，1 例無癥狀。見表1。

表1 16 例非經典21-OHD 患者的臨床表現Tab. 1 Clinical manifestations of the 16 patients with nonclassical 21-OHD

4 實驗室指標 16 例均有ACTH、17-OHP 水平不同程度升高，皮質醇降低不明顯；10 例女性均有高雄激素血癥(表2)。16 例均未見明顯代謝紊亂。16 例中15 例行中劑量地塞米松抑制試驗，用藥后17-OHP 抑制率均大于50%(表2)。16 例有4 例行ACTH 興奮試驗，用藥后60 min 17-OHP ＞15 ng/ml。16 例中僅1 例行基因檢測，檢測到CYP21A2 基因1 號外顯子的純合缺失突變以及3、4、6、7 號外顯子的雜合缺失突變。

5 CT 表現 16 例腎上腺CT 表現各異，其中雙側腎上腺增生7 例，雙側腎上腺結節5 例，單側腎上腺腺瘤2 例，腎上腺未見異常2 例。

6 治療及隨訪 16 例中1 例未治療，其余15 例均起始使用糖皮質激素替代治療，治療方案包括單用潑尼松、單用地塞米松、潑尼松聯合地塞米松。3 例失訪。10 例女性起病前均未孕，其中1例失訪，3 例出院后繼續口服糖皮質激素治療，月經均恢復正常，其中1 例自然受孕已生育，其余6例出院后均停藥，停藥患者中1 例自然受孕生育，5 例規律復查ACTH、皮質醇、17-OHP、睪酮等指標，17-OHP、睪酮均下降接近正常水平。6 例男性中4 例發病前已生育，2 例失訪；其余4 例中2 例出院后繼續口服糖皮質激素治療，2 例停藥；2 例停藥中1 例經人工輔助生殖技術已生育；6 例男性均未復查ACTH、皮質醇、17-OHP、睪酮。

表2 16 例非經典21-OHD 患者的實驗室指標Tab. 2 Laboratory testing results of the 16 patients with nonclassical 21-OHD

討 論

21-OHD 是由染色體6p21.3 中CYP21A2 的純合子或復合雜合子突變引起的，其中約75%為復合雜合子[3]。不同的突變類型最終導致21-OH 殘留活性出現差異，而這種差異使患者臨床表現更加復雜多變[4]。一些研究發現，CYP21A2 基因型與表型之間的相關性很高(80% ～ 90%)，盡管基因型不一定能預測表型[5-7]。但在Mendes 等[4]的研究中發現，基因型-表型符合率為81.8%，其中V281L/V281L、V281L/V281L/del、V281L/Q318X位點突變表現為非經典型21-OHD 的表型符合率為100%。本組16 例中1 例行基因檢測，檢測到CYP21A2 基因1 號外顯子的純合缺失突變以及3、4、6、7 號外顯子的雜合缺失突變，與文獻報道的非經典型21-OHD 患者基因突變位點相符[8]。

非經典型21-OHD 臨床表現差異較大，出生時無癥狀，沒有明顯的皮質醇低下，男性通常在青春期前出現性早熟，亦可無癥狀；女性通常在兒童期或成年早期表現為高雄激素血癥[9]。從生化角度來看，高雄激素血癥的程度是不同的，通常直到兒童晚期或青少年時期才引起癥狀，許多患者特別是男性終生無癥狀[4]。本文中6 例男性均為成年后就診，最低身高142 cm，推測其青春期前性早熟程度亦不是很顯著。國外報道中ACTH 興奮試驗刺激后17-OHP 在33 nmol/L(10 ng/ml)以上[10]。本文僅有4 例行ACTH 興奮試驗，ACTH 興奮后17-OHP 為(34.21±38.57) ng/ml，與 文 獻 報 道 一致。15 例行中劑量地塞米松抑制試驗，17-OHP抑制率均＞50%(15/16)，與文獻報道切點一致[11]。影像學主要表現為雙側彌漫性增粗，可能由于腎上腺皮質類固醇激素生物合成過程中某些代謝酶的先天性缺乏，引起腎上腺皮質激素合成不足，經下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋調節，使促腎上腺皮質激素釋放激素及促腎上腺皮質激素分泌增加，導致腎上腺皮質增生。由于ACTH 反饋性增高，CT 多表現為雙側彌漫性增粗[12]。亦可見單側彌漫性增粗、結節樣增粗、增粗伴實性占位或增粗伴囊性變等。國外報道未經治療的21-OHD 患者具有較高的腎上腺瘤發生率[12]。CAH 伴有腎上腺腺瘤樣變的具體機制不明，其可能原因是CAH 長期未得到治療或其他原因刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸活動性增加，導致ACTH 的長期釋放增加刺激腎上腺增生最終導致腺瘤樣改變[11]。本文16 例非經典型21-OHD 中雙側腎上腺增生7 例，雙側腎上腺結節5 例，單側腎上腺腺瘤2 例，腎上腺未見異常2 例。

由于非經典21-OHD 發病率低，臨床上較罕見，在女性中極易被誤診為其他導致高雄激素血癥的疾病。臨床上注意與以下疾病相鑒別：1)PCOS是女性高雄激素血癥的主要因素，65%～ 85%的高雄激素血癥為PCOS 引起[13]。主要表現為月經稀發、閉經或不規則子宮出血。高雄激素的臨床表現為高雄激素血癥，卵巢超聲表現為多囊樣改變[14]。實驗室檢查可見17-OHP 不高，孕酮水平處于排卵前低值，睪酮水平偏高，但低于非經典型21-OHD 患者。ACTH 刺激試驗17-OHP 水平小于6 nmol/L(1.8 ng/ml)[15]。中劑量地塞米松抑制試驗17-OHP 抑制率＜50%[16]。本文10 例女性基礎17-OHP 水平顯著升高，其中3 例行ACTH 興奮試驗后17-OHP ＞30.0 nmol/L(9 ng/ml)，10 例女性均行中劑量地塞米松抑制試驗，抑制率均＞50%，支持非經典21-OHD 的診斷[15]。2)11β-羥化酶缺乏癥：也有高雄激素血癥，但無失鹽，反而是水鈉潴留、低血鉀和高血壓，腎素-血管緊張素低下[1]。本文16 例均無低血鉀、高血壓表現。3)分泌雄激素的卵巢腫瘤：臨床少見，最常見的是性索間質腫瘤向男性分化形成的支持-間質細胞瘤，好發于20 ～ 40 歲女性，主要表現為多毛癥、陰蒂肥大、月經減少或閉經、乳房萎縮，睪酮水平異常升高，但脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、17-羥孕酮均正常，腎上腺影像學未見異常，卵巢活檢或手術病理可確診。本文中10 例女性17-OHP 水平(16.49±12.17) ng/ml，均明顯升高，DHEA 水平(332.3±163.52) μg/ml，略高于女性正常參考范圍上限，9 例腎上腺CT 表現為增生或腺瘤樣改變，均支持非經典21-OHD 的診斷。

對非經典21-OHD 患者一般不需要糖皮質激素治療。在未成年女性患者中使用糖皮質激素僅限于高雄激素血癥引起的后果：未停止生長個體呈現陰毛早現伴骨齡和生長加速，嚴重痤瘡和多毛等，糖皮質激素一般無效，成年女性建議使用口服避孕藥改善痤瘡和多毛；二甲雙胍除改善糖耐量外，也能使17-OHP、睪酮、雄烯二酮和DHEA 下降[1]。建議對患有不孕不育的成年非經典21-OHD 患者進行治療[17]。國外指南提出對于妊娠期女性，特別是中期或晚期的女性患者，臨床醫生應評估使用糖皮質激素的必要性，但在分娩和分娩期間建議使用氫化可的松，同時予氫化可的松加倍劑量[5]。對于男性患者僅在對青春發育和成年身高產生明顯負面影響時才建議使用糖皮質激素，不建議對成年男性非經典型21-OHD 患者行糖皮質激素替代治療，且應激狀態時一般不需額外補充糖皮質激素[1,17]。本文16 例非經典型21-OHD 中15 例起始糖皮質激素替代治療，隨訪中9例女性堅持治療，月經均恢復正常。

本文為回顧性分析，存在部分隨訪資料缺失和欠完整情況；且16 例患者中僅1 例行基因檢測，這是本文的不足之處。但這些患者的臨床表現、內分泌激素功能學試驗及糖皮質激素治療后睪酮水平顯著下降的治療反應，均提供充分可靠的證據確診該疾病。如有家系基因檢測結果，會使確診證據更加完整。

綜上，非經典21-OHD 是一種較少見疾病，在女性中表現為月經稀發、多毛、痤瘡等高雄激素血癥及不孕，男性主要表現為性早熟及不育。臨床中遇到以上情況時注意仔細甄別，結合臨床表現及各種激素檢查(包括睪酮、17-OHP 等)，以及腎上腺CT 等影像學手段來進一步鑒別診斷。早期規范治療，可使17-OHP、雄激素降低到的正常范圍內，以減少該疾病對患者生活質量和生育能力的影響。