兒童急性淋巴細胞白血病合并可逆性后部腦病綜合征的臨床特征分析

萬露露，唐鎖勤，劉 英，于 芳，胡琳燕，王 軍，馮 晨

1 解放軍總醫院第一醫學中心 小兒內科，北京 100853；2 首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 兒科，北京 100038

可逆性后部腦病綜合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)是由感染、高血壓、腎功能不全、化療藥物損傷等多種誘因導致的大腦對稱性、多灶性、可逆性損傷，主要累及大腦后部，臨床表現主要為頭痛、抽搐、視覺障礙、意識改變等[1]。近年來研究發現，該病同樣可導致大腦不可逆性損傷，需早期積極治療才能使疾病逆轉[2-5]。急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)患兒化療期間易合并多種PRES 高危因素，且因該病臨床表現不典型，易誤診為腫瘤溶解綜合征、高血壓腦病、顱內感染、腦出血等，延誤治療，導致大腦不可逆性損傷。故本研究對14 例確診為ALL 且化療期間合并PRES 的患兒臨床資料進行回顧性分析，以提高對該病的認識水平。

資料和方法

1 資料 本組14 例，為2008 年11 月- 2019 年1 月在解放軍總醫院第一醫學中心小兒內科就診，根據中國兒童白血病協作組CCLG-2008-ALL 方案和Fugate 等[6]提出的診斷標準明確診斷為ALL合并PRES 的患兒，隨訪截止至2020 年2 月1 日。PRES 診斷標準：1)急性神經系統癥狀：頭痛、視覺障礙、精神癥狀、意識障礙、癲癇發作等；2)頭顱影像學提示局灶性血管源性腦水腫；3)癥狀或影像學改變呈可逆性；4)除外顱內感染等其他器質性疾病。

2 PRES 監測 所有患兒均按CCLG-2008-ALL 方案進行危險度分層后規律序貫化療。化療期間每日監測血壓，每周監測電解質，若出現電解質紊亂則改為每日監測電解質。懷疑PRES 時，出現癥狀72 h 內且體溫正常48 h 以上完成床旁腦電圖，酌情完善頭顱MRI 檢測。根據PRES 預警評分量表[7]，腦電圖未見異常，評分0 分；局灶θ 活動，評分1 分；局灶δ 活動、局灶δθ 活動、彌漫θ 活動、局限性癇樣放電，評分2 分；彌漫δθ活動、彌漫δ 活動、廣泛性癇樣放電，評分3 分。將腦電圖評分1 ～ 2 分患兒定義為腦電圖低危組，評分3 分患兒定義為腦電圖高危組。

3 統計學分析 采用SPSS20.0 統計學軟件進行統計分析，正態計量資料以±s 進行統計描述，偏態計量資料采用中位數描述，通過Spearman 秩相關分析腦電圖危險度與癥狀持續時間的相關性。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1 基本資料 入組14 例患兒，男5 例，女9 例，中位年齡6(2 ～ 13) 歲。ALL 標危組5 例，中危組5 例，高危組4 例。12 例患兒在誘導緩解治療(VDLP 方案)期間發生PRES，發病中位時間為化療第16(4 ～ 28)天；2 例在鞏固強化治療(HR-1 方案)和維持治療期間發病。10 例在PRES 發病前合并感染，其中8 例為粒缺伴發熱，2 例為呼吸道感染，感染至PRES 發病間隔中位時間為2(0 ～ 5) d。

2 PRES 臨床表現和合并癥 11 例出現腹痛，7 例以腹痛為首發癥狀，以間斷性、游走性疼痛為主，疼痛性質患兒不能描述。肝腎功能、血尿淀粉酶、腹部影像學檢查均未見明顯異常，予以解痙、通便、排氣和保護胃黏膜等治療，腹痛無明顯緩解。9 例出現全身強直陣攣性發作，持續數分鐘后緩解，未見癲癇持續狀態。8 例出現自動癥，表現為不自主眨眼、咬唇、扣手、肢體抖動，2 例因自動癥導致嚴重的口腔感染和甲溝炎。6 例出現頭痛，以間斷性、游走性疼痛為主，同期血壓升高。6 例出現意識障礙，主要表現為嗜睡、反應遲鈍、表情淡漠、神志萎靡、幻視幻聽。4 例出現視覺障礙，主要表現為畏光、視物模糊、一過性失明，1 例遺留皮質盲。2 例出現一過性下肢無力，查體肌力和肌張力減低。

3 輔助檢查 頭顱MRI 提示病變主要累及部位為枕葉，也可累及顳葉、額葉、頂葉、延髓、丘腦等部位。病灶多為雙側對稱，累及皮質下白質，可見片狀長、稍長T1 信號影，長、稍長T2 信號影，DWI 呈高信號?；純耗X電圖主要表現為背景慢波，偶見癇樣放電。根據我科制訂的PRES 預警評分量表，3 例枕部或后顳部θ 活動，評分1 分；3 例枕部、后顳部δ 或δθ 活動(圖1)，其中1 例伴顳部癇樣放電，評分2 分；8 例廣泛δ 或δθ 活動，其中4 例伴癇樣放電(圖2)，評分3 分。

4 治療方案 1)對癥治療：腹痛患兒予以解痙、通便、排氣和保護胃黏膜等治療。出現高血壓、神經系統癥狀患兒予以限制總液量、利尿、降血壓、降顱壓等治療。抽搐患兒予以地西泮鎮靜，若合并腦電圖癇樣放電，加用托吡酯抗癲癇治療，待腦電圖恢復正常后逐漸減停抗癲癇藥物。2)化療方案調整：對癥治療無效的患兒酌情調整化療方案，首選糖皮質激素減量1/3，停止腰椎穿刺及鞘內注射，本研究中共4 例患兒進行了化療方案調整。

圖 1 PRES患兒兩側枕、后顳導聯可見大量低幅θ波、δ波Fig. 1 A large number of diffuse theta/delta slowing can be seen in the patients'bilateral occipital and posterior temporal leads

圖 2 PRES患兒全導持續性低幅δ波、θ波，兩側前額、額導聯可見尖慢波、慢波連續出現Fig. 2 Slowing of background activity was seen in patients in all leads, epilepsy-like discharges can be seen in the bilateral and frontal leads

5 PRES 病程和轉歸 至隨訪結束，11 例長期存活(包含4 例調整化療方案患兒)，生存中位時間為50(3 ～ 133)個月。2 例因腫瘤復發死亡，1 例因化療后骨髓抑制合并重癥感染死亡。PRES 癥狀持續中位時間為15(4 ～ 26) d，經對癥治療和調整化療方案后，12 例PRES 癥狀完全緩解。1 例因感染，癥狀未緩解前死亡，1 例遺留皮質盲。癥狀緩解患兒中，1 例在序貫化療中再次發生PRES。根據我科制訂的PRES 預警評分量表，腦電圖高危組入組8 例，腦電圖低危組入組6 例。遺留皮質盲和PRES 二次發病的患兒均來自腦電圖高危組。相關性分析顯示，患兒癥狀持續時間與腦電圖危險度呈正相關(r=0.864，P=0.001)。見圖3。

圖 3 腦電圖危險度與癥狀持續時間Spearman秩相關分析Fig. 3 Correlation between the duration of symptoms and the EEG score

討 論

PRES 的發病機制主要為腦血流灌注突破學說和血管內皮損傷學說[8-9]。由于兒童腦血流自身調節機制尚未完善，血壓急劇升高易導致腦血流屏障破壞，發生血管源性腦水腫，且損傷多見于血管聚集而結構疏松的白質。且因支配大腦后循環的椎-基底動脈不受交感系統調節，對血壓波動調節能力較差，故PRES 病變部位多累及后頭部白質。化療藥物，如長春新堿、門冬酰胺酶、氨甲蝶呤、糖皮質激素等，可損傷血管內皮細胞，破壞血腦屏障。同時體內高腫瘤負荷或感染時，淋巴細胞和單核巨噬細胞激活，釋放大量炎性因子可提高血管通透性加重腦水腫[10-12]。對比CCLG-2008-ALL 方案中化療方案特點，VDLP 方案誘導緩解化療期間，糖皮質激素使高血壓發病率升高；多種化療藥物使血管內皮細胞損傷加重；感染或高腫瘤負荷使血管通透性高，多種PRES 高危因素疊加，故本研究PRES 患兒主要在誘導緩解治療期間發病。

分析近年來國內外文獻發現，兒童PRES 的臨床表現主要為癲癇、頭痛、視覺障礙、意識障礙等，偶見肌無力、腱反射亢進、意向性震顫等神經系統癥狀[13-14]。除上述典型癥狀外，本研究中11 例患兒出現腹痛，且各種對癥治療無效。雖然目前尚無相關機制研究，但Agarwal 和Singhal[15]在對急性間歇性血卟啉病發病機制研究中發現，由于高血壓或多種縮血管物質釋放入血液，血腦屏障受損導致PRES，當PRES 病變累及皮質下白質，出現自主神經功能紊亂時，患者將出現頑固性腹痛。故考慮本研究中患兒出現腹痛可能也與自主神經功能紊亂相關，該理論有待進一步論證。同時本研究中8 例患兒出現自動癥，同期腦電圖多可見顳部或廣泛慢波活動，偶有癇樣放電，故考慮主要與病變累及顳葉相關。本研究中，自動癥主要表現為不自主眨眼、扣手、咬唇，癥狀不典型，極易被忽略。且2 例患兒因未及時采取保護措施，使局部皮膚黏膜損傷，發生嚴重的口腔感染和甲溝炎，影響下一療程化療順利進行。因此，除了PRES 的典型臨床表現，ALL 患兒誘導緩解治療期間出現不明原因的消化道癥狀和不自主的刻板動作，應警惕PRES 可能，并及時做好防護措施。

近年深入研究發現，PRES 同樣可導致大腦不可逆性腦損傷[2-3,16]。同時化療期間因重癥感染、粒細胞缺乏、自發性大出血等原因，患兒頭顱MRI 送檢率大大降低。Bastide 等[17]對37 例多種原因導致PRES 的成人患者進行腦電圖監測發現，腦電圖與頭顱MRI 檢查結果具有一致性，且腦電圖查見癇樣放電的患者預后更差，故床旁腦電圖檢查為PRES 的診斷提供了依據。本研究中患兒腦電圖主要表現為腦背景波減慢，偶見癲癇樣放電，可能與PRES 病理改變主要為腦血管源性水腫相關。根據腦電圖異常的程度和范圍，將患兒分為腦電圖低危組和腦電圖高危組，腦電圖高危組中1 例遺留皮質盲，1 例在序貫化療中再次發生PRES，且患兒癥狀持續時間與腦電圖危險度呈正相關(r=0.864)。這主要是因為皮質下病變將導致皮質失去傳入性沖動，從而出現持續性、彌漫性慢波，當患兒慢波以廣泛δ 波為主或伴癇樣放電時，提示腦損傷更重，癥狀持續時間更長。若不能早期識別，及時對癥治療，可能造成大腦不可逆性損傷。但須注意，感染發熱也可導致大腦背景波減慢[18]，在行腦電圖前須排除顱內感染等器質性疾病，且體溫至少正常48 h 以上。因此，對于不能及時完善頭顱MRI 的患兒，可考慮行床旁腦電圖輔助臨床診斷。對于腦電圖出現彌漫性θ 慢波混合δ 慢波、彌漫δ 慢波或伴癇樣放電的患兒，應早期識別、積極對癥，避免不可逆性腦損傷，同時在序貫化療中應警惕PRES 二次發病的可能。由于PRES 多發生于化療中后期，本研究中僅4 例患兒調整了化療方案，目前4 例患兒處于骨髓完全緩解狀態，但調整化療方案是否會提高腫瘤復發率有待后續進一步研究。

綜上所述，ALL 患兒化療期間合并PRES 主要見于誘導緩解化療期間，患兒較特殊的臨床表現為腹痛和自動癥。對于無法外出行頭顱MRI 的患兒，床旁腦電圖對PRES 的早期診斷和預后判斷具有一定臨床意義。