誤診為風濕病的阿德福韋酯相關低磷性骨軟化癥21 例分析

趙玉榮，孫 飛，王一雯，廖思敏，冀肖健，王秀茹，王炎焱，張亞美，鄧小虎，朱 劍，張江林，黃 烽

解放軍總醫院第一醫學中心 風濕科，北京 100853

慢性腰背痛、關節痛是風濕病常見臨床癥狀，其中最常見的是機械性腰背痛和強直性脊柱炎，隨著對該病認識的逐年增加，誤診、漏診率越來越低。然而，臨床上還需注意其他少見的原因。阿德福韋酯是一種抗乙型肝炎病毒常用藥物，少數病人可在接受該藥治療過程中出現骨代謝異常，表現為慢性腰背痛、關節痛等癥狀，有些被誤診為強直性脊柱炎等其他疾病，而接受了相應的治療，導致病情延誤，并給患者造成不必要的經濟負擔和心理負擔。本文總結了解放軍總醫院第一醫學中心收治的明確診斷為阿德福韋酯導致低磷骨軟化癥患者的臨床特點，以期引起對這類藥物引起的特殊腰背痛、關節痛的重視。

對象與方法

1 研究對象 收集解放軍總醫院第一醫學中心2012 年1 月- 2019 年1 月因乙型肝炎服用阿德福韋酯后出現骨痛、關節痛、乏力等癥狀而誤診為其他疾病的患者。

2 方法 收集患者的臨床資料，記錄生化指標如血磷、血鈣、血鉀、血肌酐、血尿酸、血堿性磷酸酶、尿pH、尿蛋白、尿糖、24 h 尿蛋白定量以及全段甲狀旁腺激素、骨鈣素、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽、β-膠原降解產物，并記錄骨密度和相關影像學結果如MRI、CT、同位素骨掃描(ECT)，預后等。

3 統計學處理 使用SPSS26.0 統計學軟件對數據進行統計處理，計數資料描述采用例數(百分數)，計量資料中符合正態分布的連續性變量以±s 表示，非正態分布以中位數(四分位間距)表示。

結 果

1 一般資料 共納入21 例阿德福韋酯導致低磷性骨軟化癥患者，其中男性15 例(71.4%)，女性6 例(28.6%)，平均年齡(53.86±9.98)歲(34 ～ 77 歲)。平均服用阿德福韋酯(10 ～ 20 mg/d) (7.33±3.75)年(2 ～ 15 年)出現骨痛癥狀；從出現癥狀到確定診斷時間為18(12 ～ 30)個月。

2 臨床表現 21 例患者均出現多關節疼痛或骨痛，受累部位為踝20 例(95.2%)、膝17 例(81.0%)、肋15 例(71.4%)、 腰 骶14 例(66.7%)、 髖14 例(66.7%)、肘4 例(19.0%)、腕4 例(19%)、肩3 例(14.3%)。19 例(90.5%)出現下肢無力，17 例(81.0%)出現行走困難。疼痛首發部位：踝6 例(28.6%)，腰背6 例(28.6%)，肋部4 例(19.0%)，髖部3 例(14.3%)。

3 誤診情況 21 例中，誤診為骨質疏松癥4 例，強直性脊柱炎3 例，未分化脊柱關節病2 例，骶髂關節炎2 例，椎管狹窄2 例，骨髓瘤1 例，滑膜炎1 例，未明確6 例。

4 實驗室指標 患者在病程中均存在低磷血癥，高鈣血癥及甲狀旁腺素升高比率為0，16 例總Ⅰ型膠原氨基端延長肽升高，19 例β-膠原降解產物升高，9 例出現腎功能異常，15 例行動脈血氣檢查，6 例pH ＜7.35(表1)。12 例因表現為低磷血癥、腎性糖尿、低尿酸血癥、代謝性酸中毒等符合范可尼綜合征診斷。

5 骨密度及影像學檢查 17 例行骨密度檢查，14例/10 例出現髖關節/脊柱區域的骨質疏松，3 例/7 例表現為髖關節/脊柱區域的骨量減少。21 例患者X 線或CT 檢查發現骨折11 例(52.4%)，3 例患者股骨頭壞死。17 例接受了ECT 全身骨掃描動態顯像呈現出代謝性骨病的影像學特征，以負重關節更加明顯(圖1)。5 例因核磁異常表現，被診斷為骶髂關節炎(圖2)。見表2。

6 治療及預后 后期隨訪12 例患者，均已停用阿德福韋酯更換為恩替卡韋、補磷等治療，8 例在3個月內、1 例在3 ～ 4 個月時、3 例在4 ～ 6 個月時疼痛癥狀完全緩解。12 例中，11 例已停止補磷治療，定期檢測血磷維持在正常范圍，停止補磷時間：5例在3 個月內、3 例在3 ～ 6 個月時、2 例在12 個月時、1 例在2 年后，疼痛癥狀無反復。1 例服用阿德福韋酯12 年的患者，疼痛癥狀在治療2 個月后完全緩解，但補磷治療6 年余至今未停藥，停藥即出現血磷下降。

表1 21 例服用阿德福韋酯患者骨代謝異常情況Tab. 1 Abnormal bone metabolism conditions in the 21 patients taking adefovir dipivoxil

表2 17 例患者骨密度檢查結果Tab. 2 Results of bone mineral density examination in the 17 patients

圖 1 一例44 歲男性患者全身骨顯像顯示全身多發性骨濃聚Fig. 1 ECT image of a44-year-old male patient showing multiple accumulations of radioactivity

圖 2 一例42 歲男性患者骶髂關節核磁檢查顯示骶髂關節髂骨側可見斑片狀長T2信號Fig. 2 A 42-year-old male patient's sacroiliac joint MRI showes a patchy long T2 signal on the ilium side of the sacroiliac joint

討 論

骨軟化癥的臨床表現為彌漫性骨和關節痛、肌無力、行走困難，或沒有癥狀。而影像學表現為骨質疏松或骨質減少。藥物導致的低磷性骨軟化癥是骨軟化癥的一個重要原因。目前我國一般人群HBsAg 流行率為5% ～ 6%，慢性HBV 感染者約7 000 萬，很多病人需要長期服用抗病毒藥物[1]。阿德福韋酯為一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，可抑制乙型肝炎病毒DNA 的逆轉錄酶，廣泛應用于慢性乙型肝炎病毒感染的治療[2]。此藥由腎小球濾過后轉化為阿得福韋由腎小管主動分泌排出體外，易在近端腎小管上皮細胞內蓄積，從而產生腎毒性[3]。目前認為阿德福韋酯導致骨軟化癥的發生機制主要與腎小管損傷有關：腎小管上皮細胞膜人類陰離子轉運蛋白1 過表達或多藥耐藥相關蛋白2 介導的轉運蛋白受到抑制時，可導致腎近曲小管的藥物濃度明顯升高，造成線粒體功能異常，引起近曲腎小管重吸收功能障礙，出現低磷血癥[4]。阿德福韋酯的腎損害除表現為蛋白尿、血清肌酐增高外，還可特征性地表現為低磷血癥[5-6]、低磷性骨軟化癥[7]，甚至出現范可尼綜合征，表現為氨基酸尿、腎性糖尿、磷酸鹽尿。本研究中所有患者均有腰背痛、骨痛、關節痛等表現，其中12 例診斷為范可尼綜合征，提示藥物所致的近端腎小管復合重吸收功能障礙。

長期的低磷血癥可影響骨骼的礦化，從而導致骨質疏松，臨床上稱為低磷性骨軟化癥。主要表現為骨痛、肌無力、骨質疏松、堿性磷酸酶升高，嚴重者可導致多發性骨折[8-10]。張婷等[11]對8 例阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎致低磷性骨軟化癥患者進行回顧性分析發現，所有患者超聲骨密度檢查均提示骨密度下降、骨質疏松。而代敏等[12]對12 例阿德福韋酯導致低磷性骨軟化癥的患者進行回顧性分析發現，100%伴低磷血癥，11 例行骨密度檢查，9 例行X 線或CT 檢查提示骨質疏松癥，其中4 例嚴重骨質疏松癥伴骨折。本研究同樣發現阿德福韋酯相關低磷骨軟化癥患者的骨質疏松發生率很高，相當一部分患者發生了骨折，但單純按骨質疏松進行治療效果差。

阿德福韋酯引起的低磷骨軟化癥常發生在用藥后一段時間。劉秀坤等[13]發現，阿德福韋酯導致的低磷性骨軟化癥病人首次出現癥狀的時間主要集中在用藥后13 ～ 48 個月。本研究也顯示，所有患者自服用阿德福韋酯后2 ～ 15 年[平均(7.33±3.75)年]出現骨痛癥狀，從出現癥狀到確定診斷時間平均為18(12 ～ 30)個月。本研究還發現，由于低磷性骨軟化癥患者的臨床表現多為慢性持續性腰背痛及關節痛，且部分患者可出現骶髂關節CT/MRI 的異常，因此易誤診為強直性脊柱炎等風濕病，與我科既往的研究一致[14]。這些患者的腰背痛無炎性腰背痛特點，血沉及CRP 均正常，應用非甾體類抗炎藥等治療無效，在停用阿德福韋酯及補充中性磷后腰骶部、髖部疼痛逐漸緩解等，通過以上特點可與強直性脊柱炎相鑒別。與強直性脊柱炎或其他炎性關節炎相同，外周關節同樣是阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥的受累部位。顏淑敏等[15]對4 例確診阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥患者的臨床資料進行分析，發現主要首發癥狀為足跟負重痛(3/4)。本研究中所有患者均出現多關節疼痛或骨痛，以踝、膝、肋、腰骶、髖等為主要受累部位。從受累關節疼痛性質上看，關節疼痛以行走、運動、翻身等誘因下加重，休息可減輕，不伴隨關節腫脹。關節超聲及影像學等檢查無滑膜炎證據，化驗CRP 及血沉在正常范圍。疼痛首發部位以踝、腰背、肋、髖部居多，而且多數患者出現下肢無力及行走困難，提示為負重關節或部位的非炎癥性質的關節痛，可與常見風濕病的關節炎相鑒別。對這類患者需注意骨軟化癥的鑒別并關注血磷的檢測指標，從癥狀鑒別出發盡早做出正確判斷。骨軟化癥的全身骨顯像具有代謝性骨病的一些特點(廣泛彌漫性核素攝取增加)。李燕等[16]對阿德福韋酯導致的低磷骨軟化癥10 例患者進行骨顯像分析，發現所有患者均表現為多處核素攝取增強，病變累及踝、膝、髖、骶髂、肘、肩關節及顱骨、脊柱、肋骨、股骨、足部，部分患者可出現串珠肋改變，呈現出代謝性骨病的影像學特征。本研究中大部分患者出現肋骨疼痛，部分患者影像學發現肋骨骨折。通過對17 例患者進行ECT 全身骨掃描動態顯像的結果看，均顯示全身多發性骨濃聚，1 例曾被診斷為骨髓瘤，后經PET-CT 檢查排除了腫瘤，因此本病需要與腫瘤相關低磷骨軟化癥相鑒別，后者也可出現低磷、骨痛、骨質疏松等表現，奧曲肽掃描有助于腫瘤的定位可幫助進行鑒別[17-18]。由此可見，阿德福韋酯所致的低磷性骨軟化癥表現多樣，起病隱匿，以多關節疼痛及骨痛為主要表現，因此易被誤診為風濕病。

阿德福韋酯導致的低磷骨軟化癥多為可逆性，通過停藥、補磷、補充維生素D、補鈣等治療，病情可逐步得到緩解，血磷水平可逐漸恢復正常范圍。代敏等[12]發現10 例阿德福韋酯導致的低磷性骨軟化癥患者經停藥、補充磷酸鹽等處理后，骨痛迅速緩解，血磷等指標逐步恢復正常。Zhu 等[19]回顧性分析了8 名阿德福韋酯導致的低磷性骨軟化癥患者，平均癥狀持續5.14(4 ～ 7)年，主要表現為進行性全身骨痛和關節痛(踝、膝、髖、腰等部位)、骨折、行走困難等。停藥后骨痛等癥狀逐漸消失，4.5 個月內血磷水平恢復正常。一項對76 例阿德福韋酯導致的低磷性骨軟化癥患者的臨床分析發現，服用阿德福韋酯中位時間5 年，患者均表現為乏力及骨痛(足跟、下肢，背部和肋骨等)，63.9%的患者出現行走困難，在停藥后3 ～6 個月內癥狀緩解，停藥后血磷恢復正常時間為3個月者占54.3%，6 個月者占90.5%[20]。本研究通過隨訪12 例患者發現，患者停藥并補磷等治療后半年內關節痛、骨痛、乏力等癥狀完全緩解，大多數患者在半年內停止補磷治療病情無反復。提示此病通過及時發現和治療，預后良好。

總之，低磷骨軟化癥臨床表現多樣，臨床醫生應提高對低磷骨軟化癥的認識，在臨床工作中對于腰痛、關節痛、骨痛的患者進行鈣、磷、鉀等初步篩查，明確低磷血癥之后，進一步完善堿性磷酸酶、骨代謝指標、骨密度、ECT 等檢查，同時需注意其影像學上與風濕病所致炎性關節炎的鑒別，詳細詢問病史，警惕藥物相關低磷骨軟化癥的發生。