培美曲塞與順鉑聯(lián)合治療晚期肺腺癌的效果及對(duì)不良反應(yīng)程度的影響

劉永新（廣東省茂名農(nóng)墾醫(yī)院腫瘤科 茂名 525200）

肺腺癌早期診斷困難，大部分患者就診時(shí)已處于晚期，目前系統(tǒng)性治療以含鉑雙藥化療為主[1]。培美曲塞是多靶點(diǎn)抗葉酸代謝類低毒高效抗腫瘤藥物[2]，目前許多研究關(guān)注臨床療效，對(duì)其化療的不良反應(yīng)評(píng)估不全面[3]，存在一定的局限性，對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)存在不足。本研究收集本院于2015年2月—2016年5月收治的采用聯(lián)合培美曲塞或多西他賽化療的56例晚期肺腺癌患者，全面評(píng)價(jià)臨床療效和不良反應(yīng)情況，為臨床提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年2月—2016年5月本院收治的56例晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各28例。治療組男性17例，女性11例；平均年齡（62.45±6.21）歲；TNM分期：Ⅲ期21例、Ⅳ期7例。對(duì)照組男性18例，女性10例；平均年齡（63.24±6.53）歲；TNM分期：Ⅲ期22例、Ⅳ期6例。兩組一般資料無(wú)顯著差異（P＞0.05），本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入組排除標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》[4]中晚期肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②簽署知情同意書，接受治療方案；③有固定監(jiān)護(hù)人，可以配合完成長(zhǎng)時(shí)間隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他癌癥肺部轉(zhuǎn)移；②身體虛弱無(wú)法接受進(jìn)一步治療。

1.3 治療方法：對(duì)照組使用多西他賽（上海創(chuàng)諾制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113165，0.5 mL：20 mg）聯(lián)合順鉑（江蘇豪森藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812，2 mL：10 mg）進(jìn)行化療。化療前 1 d、當(dāng)天和后 1 d，口服地塞米松（福州海王福藥制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H35021170，0.75 mg/片），3片bid.po.。化療按75 mg/m2靜脈滴注多西他賽和順鉑。觀察組使用培美曲塞（揚(yáng)子江藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143380，0.5 g）聯(lián)合順鉑進(jìn)行化療。化療前1周肌注維生素B12，此外化療中每3個(gè)治療周期注射1次，每次1 mg。同時(shí)口服葉酸0.4 mg/d，持續(xù)到培美曲塞末次給藥后3周。化療前1 d、當(dāng)天和后1 d，予口服地塞米松，3片bid.po.。化療按500 mg/m2靜脈滴注培美曲塞，75 mg/m2靜脈滴注順鉑。治療3周為1個(gè)治療周期，連續(xù)3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)判斷治療效果，治療有效率＝（完全緩解＋部分緩解）/總例數(shù)×100%，疾病控制率＝（完全緩解＋部分緩解＋穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參考美國(guó)《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0》[5]。對(duì)化療后患者進(jìn)行長(zhǎng)期電話隨訪，每月1次記錄生存情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療后有效率：治療組有效率為28.57%，對(duì)照組為25.00%（P=0.663），治療組控制率為82.14%，對(duì)照組為78.57%（P=0.645）。見表1。

表1 兩組治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組生存分析結(jié)果：治療組中位生存時(shí)間為10個(gè)月（95% C.I.=8.717～11.283），對(duì)照組中位生存時(shí)間為 7個(gè)月（95% C.I.=4.778～9.222），logrank檢驗(yàn)表明兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.88，P=0.17）。兩組累計(jì)生存函數(shù)見圖1。

2.3 兩組化療后不良反應(yīng)：治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為96.43%，對(duì)照組為92.85%（P＞0.05）。治療組出現(xiàn)口腔炎、皮膚干燥以及血色素減少的顯著少于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組各主要不良反應(yīng)情況比較[n（%）]

3 討論

肺癌是全球病死率較高的腫瘤之一，腺癌占比較多[6]。晚期肺腺癌不宜手術(shù)，治療多采用含鉑雙藥進(jìn)行化療。化療的毒副作用是其治療過程中需要關(guān)注的重點(diǎn)，它被認(rèn)為存在一定的免疫抑制[7]、消化道反應(yīng)、骨髓抑制[8]。培美曲塞是多靶點(diǎn)抗葉酸代謝類抗腫瘤藥物，被認(rèn)為毒性較低[9]。目前關(guān)于順鉑聯(lián)合培美曲塞治療肺腺癌的報(bào)道多關(guān)注臨床效果，對(duì)不良反應(yīng)的研究并不全面，對(duì)臨床實(shí)踐無(wú)法提供充分的支撐。本研究全面評(píng)價(jià)臨床療效和不良反應(yīng)，以期為臨床實(shí)踐增加更充分的支持。

郭芮菲等[2]研究提示培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑、順鉑或卡鉑治療肺腺癌療效相近，張寧等[3]的報(bào)道表明培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌效果和生存率與多西他賽聯(lián)合順鉑一致，與已有研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合培美曲塞或多西他賽治療晚期肺腺癌均有良好的療效，短期療效和長(zhǎng)期隨訪生存情況均無(wú)顯著差異。

《常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》是由美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部國(guó)家癌癥研究所用來(lái)描述常見不良反應(yīng)的，權(quán)威全面，常被用來(lái)評(píng)價(jià)各類腫瘤臨床研究不良事件，相對(duì)于其他研究對(duì)不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)更加準(zhǔn)確全面。本研究發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合培美曲塞或多西他賽治療晚期肺腺癌造成的總不良反應(yīng)相似，聯(lián)合培美曲塞可以有效減少出現(xiàn)口腔炎、皮膚干燥以及血色素減少。口腔黏膜對(duì)化療較為敏感，化療后上皮組織釋放細(xì)胞因子造成炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是導(dǎo)致口腔炎發(fā)生的主要原因。培美曲塞是多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，抑制細(xì)胞復(fù)制。葉酸對(duì)細(xì)胞的分裂生長(zhǎng)及核酸、氨基酸、蛋白質(zhì)的合成起著重要作用。機(jī)體缺乏葉酸時(shí)，可引起貧血、白細(xì)胞和血小板減少。培美曲塞抑制體內(nèi)還原型葉酸生成，可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為骨髓抑制和胃腸道毒性。本研究中出現(xiàn)的血色素減少等情況可能與此有關(guān)。

綜上所述，順鉑聯(lián)合培美曲塞或多西他賽治療晚期肺腺癌均有良好的療效，療效和總不良反應(yīng)相似。