1例下肢深靜脈血栓合并肺栓塞病例抗栓方案的探討

閆文娜 劉少志 陳 磊（廣州醫科大學附屬第三醫院 廣州 510150）

下肢深靜脈血栓（DVT）是由于血液在深靜脈腔內不正常凝結阻塞靜脈腔，導致靜脈回流障礙引起的[1]。肺栓塞（PE）是以各種栓子阻塞肺動脈系統為發病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞等。該例屬于肺血栓栓塞。肺血栓栓塞癥（PTE）是指來源于靜脈系統或右心血栓堵塞肺動脈或其分支引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征[2]。深靜脈血栓及肺栓塞是否具有關聯，當兩者并發時，治療方案應該如何調整，以下臨床藥師通過一例下肢深靜脈血栓合并肺栓塞的病例針對兩者的交集與分叉點展開論述。

1 病例介紹

1.1 病例資料：患者女，50 歲，體重 65 kg，BMI25.391 kg/m2，體表面積1.71 m2。因“左下肢疼痛1周余，頭暈、胸痛1 d”于2018年2月20日入院。患者訴2018年2月中旬間斷出現左側小腿抽搐后疼痛不適，休息后可緩解，2018年2月19日晨起出現頭暈、伴眩暈感，晚間7、8時許無明顯誘因出現胸痛、胸悶，伴咳嗽、少痰，疼痛進行性加重、隨后放射至背部肩胛間區，2月20日坐車來我院就診，下車后出現胸悶加重并呼吸困難，暈厥1次、持續1～2 min，遂急診送至心血管內科一區，行肺部CT示“1.雙上肺動脈及下肺動脈多發肺栓塞；2.心包積液”心臟彩超“右房、右室大，左室收縮功能正常未見異常”，查凝血常規示“D-二聚體2840 ng/mL”“、TNI陰性”；診斷考慮“急性肺栓塞”，為進一步診治轉入心血管內科一區。入院查體：體溫37.2℃，脈搏102次/min，血壓92/65 mmHg，呼吸20次/min，心率102次/min，左下肢輕度水腫、脹痛、色素沉著。入院診斷：1.急性肺栓塞1.1右房、右室大1.2心功能Ⅲ級；2.左下肢深靜脈血栓。

1.2 診治經過及藥學服務

1.2.1 診治經過：入院第1天給予華法林片2.5 mg/晚，口服抗凝；予低分子肝素鈉注射液0.4 mL，皮下注射，1次/12 h抗凝；予注射用奧美拉唑鈉42.6 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL護胃；予參麥注射液100 mL，靜滴，1次/d；入院第4天醫生綜合分析結合B超：左下肢深靜脈血栓形成（狹窄約80%），加用注射用尿激酶70 μg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，注射泵持續泵入，1次/d溶栓，共5 d；入院第6天加用前列地爾注射液10 μg+0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜滴，1次/d改善循環，停用低分子肝素鈉注射液，改為注射用低分子肝素鈣5 000 u，皮下注射，1次/12 h抗凝。

1.2.2 藥學服務：臨床藥師對華法林的用藥劑量進行分析：入院第2天INR1.17，入院第4天INR1.3，入院第8天INR1.98，INR一般維持在2～3目標范圍內，現呈進行性上升趨勢，暫認為該劑量合理。臨床藥師對于醫生的建議：前列地爾為脂質體微球制劑，不建議靜脈滴注，大劑量的溶媒會破壞脂質微球結構，起不到靶向作用，建議應靜脈注射給藥，醫生予以采納；肺栓塞溶栓時不應同時進行低分子肝素抗凝治療，以免增加出血風險，建議停用低分子肝素，臨床醫生綜合分析后未予以采納；參麥注射液應稀釋后使用，同時參麥含紅參等中藥成分，為避免與華法林產生相互作用，建議停用，醫生采納建議。經住院治療，肺血栓溶解效果較好，無呼吸困難、患肢水腫等明顯的臨床表現，病情控制穩定，未發生出血等不良反應，藥師進行用藥教育后于第10天出院。

2 分析與討論

2.1 左下肢深靜脈血栓與肺栓塞發生的原因分析：下肢深靜脈血栓形成（DVT）是臨床常見的周圍型血管疾病，因栓子脫落，急性期常見的并發癥為肺血栓栓塞（PTE）[3]，DVT和PTE統稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE），據文獻報道，90%的PE血栓來源于下肢深靜脈，而有深靜脈血栓的患者發生PTE的可能性為50%[4]。臨床一般認為，DVT與PTE即為同一疾病的兩個階段，該患者左下肢深靜脈血栓與肺栓塞的形成具有因果聯系。

DVT的形成有多種原因，常見的原因如前所述靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態等，綜合該患者情況，無手術病史未并發某種疾病或長期口服某些藥物，飲食平衡，未長期制動，年齡50歲不屬高齡，發病原因尚不完全明確。

2.2 溶栓方案分析：該患者入院行CT檢查，雙上肺動脈及下肺動脈多發肺栓塞，后行B超檢查顯示左下肢深靜脈血栓，同時合并胸痛、呼吸困難、暈厥、患肢水腫疼痛、色素沉著以及D-二聚體上升明顯等臨床表現，該患者肺栓塞及左下肢深靜脈血栓的診斷明確。

2.2.1 出血風險分層：臨床將年齡大于75歲，出血病史，癌癥，肝腎衰竭，血小板減少，腦卒中病史，糖尿病，貧血，抗血小板治療，近期手術，嗜酒，伴有合并癥及功能降低等列為出血的危險因素[6]，當危險因素大于等于2個時，即可認為具有高危出血風險，該患者無高危出血風險。

2.2.2 溶栓指征：臨床為爭取盡早使原發血栓完全溶解，恢復組織灌注和進一步預防下肢深靜脈血栓形成后綜合征，給予了溶栓治療。該患者患肢水腫脹痛等癥狀較為明顯，B超提示左下肢血栓情況較重。2016ACCP推薦伴有低血壓（如收縮壓＜90 mmHg）的急性肺栓塞患者，出血風險不高時，建議全身性溶栓治療，優于不給予全身性溶栓[7]。且呼吸困難、血氧飽和度下降以及胸口疼痛明顯。綜上，該患者具有溶栓指征。

2.2.3 溶栓時機與藥物選擇

2.2.3.1 溶栓時機：該患者深靜脈血栓合并肺栓塞，在進行溶栓治療時應綜合從兩方面進行考慮。

關于肺栓塞溶栓的時機，在肺栓塞發生的48 h之內溶栓效果較好，如超過這個時間點，既往主張在肺栓塞發生后5 d之內進行，現在認為可將溶栓治療的時間窗延伸到肺栓塞癥狀發生后14 d之內進行。該患者尚在溶栓治療窗之[7]。

對于深靜脈血栓的溶栓時機，國內外指南尚無明確的時間推薦，因單純抗凝不能消除血栓[7]，主要綜合評估情況再決定啟動溶栓，在評估左下肢血栓嚴重程度及肺栓塞的基本情況之后再啟動溶栓治療，臨床藥師認為溶栓時機是合理的。

2.2.3.2 溶栓藥物選擇：根據國內外指南推薦，目前臨床常用的藥物為尿激酶（UK）和阿替普酶（rt-PA），該患者使用的是UK進行溶栓，該藥價格低廉，臨床療效較好，過敏反應少，在國內臨床應用仍較rt-PA頻繁[7]。對于深靜脈血栓一般推薦首次劑量為4 000 U/kg，30 min 內靜脈推注，維持劑量一般為 60～120 μg/d，持續一般48～72 h，必要時可持續5～7 d。對于單純肺栓塞一般用藥1次，推薦的劑量為20 000 IU/kg/2 h[4-7]。綜合該患者下肢深靜脈血栓及肺栓塞和體重65 kg等整體情況，給予70 μg溶栓，藥師認為該劑量合理。

2.3 抗凝方案分析

2.3.1 口服抗凝藥物的選擇：DVT患者需要長期進行抗凝等治療以防止血栓蔓延和（或）復發，應用尿激酶進行溶栓時同時合并使用抗凝治療，療效明顯優于單純溶栓治療[5]。2016年ACCP推薦，對于該類未合并腫瘤的DVT及PTE患者推薦選用新型口服抗凝藥進行抗凝，考慮到經濟性及臨床用藥習慣等原因，國內仍然較多選用華法林，但國內的指南或專家共識等已逐步在推薦新型口服抗凝藥。

綜上，對該類患者，在經濟條件允許的情況下，可以推薦優先選擇新型口服抗凝藥，不但可以減少出血風險，也可省去定期監測INR的麻煩[6]。

2.3.2 腸道外抗凝藥物的應用：該患者入院時為了INR達標華法林發揮最佳臨床療效，給予華法林和低分子肝素抗凝，入院第4天給予尿激酶溶栓。對于需要使用腸道外抗凝的，因可能發生出血風險，因肝素可使用魚精蛋白逆轉，在初期可使用肝素。使用尿激酶溶栓期間不能同時使用肝素抗凝，rt－PA溶栓時是否停用普通肝素無特殊要求，輸注過程中可繼續應用。使用尿激酶溶栓的一般推薦溶栓結束后使用肝素進行抗凝，再緩慢過渡到低分子肝素或磺達肝葵鈉。該患者溶栓前已經使用低分子肝素進行抗凝治療，普通肝素輸注應推遲至最近一劑低分子量肝素注射后12 h（每天給藥2次），或最近一劑低分子肝素或磺達肝癸鈉注射后24 h（每天給藥 1 次）[7，8]。

綜上，使用尿激酶溶栓期間，為避免出血風險，共識明確指出不推薦同時使用肝素抗凝，但對于是否能同時應用低分子肝素，指南未明確指出。

2.4 藥學監護及患者教育

2.4.1 藥學監護：對于DVT合并PTE給予溶栓同時口服及腸道外抗凝，應重點監護是否發生出血等不良反應，主要通過監測大小便常規、血紅蛋白的變化趨勢、牙齦及皮膚是否有出血表現等。同時監測INR的變化情況以評估華法林的臨床療效，以及肝腎功能、血氣分析等指標，評估病情轉歸及低分子肝素鈉等藥物的使用指征。

2.4.2 患者教育：在院期間建議制動，避免血栓進一步脫落加重肺栓塞導致猝死。建議出院后均衡飲食，繼續定期回院復查同時監測INR，監測間隔為每周1次，平穩后改為每2周1次，而后一月1次，維持INR在2～3的范圍內。

3 小結

該例是1例左下肢深靜脈血栓合并肺栓塞病例的用藥討論，入院時給予華法林聯合低分子肝素等抗凝治療，后因呼吸困難、左下肢水腫、血氧飽和度下降等，給予溶栓治療，治療期間未發生出血等不良反應，病情控制穩定，予以出院。

臨床藥師協助臨床醫生分析藥物相互作用及監測不良反應，及時調整用藥。臨床藥師通過查閱文獻和最新指南，對醫生的給藥方案提出建議，盡管有些建議臨床醫生未予以采納，但學習了肺栓塞及深靜脈血栓的藥物治療及監護等一系列知識，為日后在臨床上分析給藥積累了經驗。

下肢深靜脈血栓的發病率越來越高，若控制不佳容易進展為肺栓塞，肺栓塞的病死率較高。在藥物治療時應制定個體化的方案，綜合評估情況，以決定只單純抗凝還是進一步溶栓治療。隨著新型口服抗凝藥在深靜脈血栓及肺栓塞治療中的循證醫學證據越來越充足，國外對于該類藥物的推薦強度遠遠大于國內，作為臨床藥師，在今后的工作中也可以分析情況后，與臨床醫生共同協商抗凝治療時關于新型口服抗凝藥物的臨床應用。