山東省化學藥品上市許可持有人（試點）委托生產中生產工藝研究與驗證常見問題分析

董愛梅，周 沖，劉軍田

（山東省食品藥品審評認證中心，山東 濟南 250014）

山東省作為開展藥品上市許可持有人（以下簡稱MAH）制度試點省（市）之一，原山東省食品藥品監督管理局出臺了《關于開展山東省藥品生產企業生產加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人審評審批工作的通知》，并制定了工作程序和審查要點。筆者在已發表論文[1]中已對委托生產質量研究常見問題進行了分析，本文僅對生產工藝部分和穩定性研究部分常見問題進行總結，供相關申請人參考。

1 歷史背景

我國醫藥行業經歷了缺醫少藥和能基本滿足醫藥需求兩個階段，目前，我國制藥工業及其監管機構都在向更加科學規范方向發展，未來醫藥企業將面臨全球競爭，必將帶來更大的挑戰。在發展過程中，我國藥品質量管理的理念也經歷了質量源于檢驗、質量源于生產、質量源于設計等的變化，并逐漸與國際先進管理理念接軌。我國2010版GMP及其他GMP相關法規和指南的發布和實施標志著我國藥品生產管理已進入更為科學、系統的嶄新時代，要求我國制藥企業全面提升質量管理水平，在生產過程中要按規定實施各類變更，從而全面保證產品的質量。2019年新版藥品管理法的實施，開創了我國全面實施MAH制度的先河，要求MAH發揮主體責任對藥品進行全生命周期的管理。我國現階段藥品研制和注冊領域，質量源于設計（QbD）的理念已經深入人心。該過程中重要的一環就是要開發出產品生產工藝的設計空間，開發出控制策略，形成控制空間；這也是制藥企業對上市后生產工藝變更進行管理、分類研究和驗證及注冊申報的基礎和前提。

從我省試點階段MAH委托生產情況來看，以生產加工廠地或車間異地搬遷申報持有人委托生產的藥品多為已上市多年的老品種，多因產業結構調整或資源優化配置申報委托生產。由于批準時間較早，多數產品生產工藝描述較為簡單、粗放，不能很好地用于指導生產，也不符合現階段技術審評要求。這些歷史問題給申請人的研究驗證工作和審評部門的技術審評都加大了工作難度。

2 基本情況

筆者對已完成技術審評的化學藥品生產工藝研究與驗證方面的存在問題進行匯總，其中：100 %的品種都存在注冊工藝描述不夠詳細、原輔包來源發生變更、生產設備發生變更等情況，40 %的品種存在委托生產前后批量變更；申報資料中未提供工藝規程作為注冊工藝描述補充依據的品種占60 %，具有相當高的發補率；原輔包來源發生變更但研究驗證不完善品種占20 %；未進行關鍵工藝參數對比或對比出現問題的品種、設備信息對比出現問題的品種均各占14 %；未進行中間體質控對比的品種、批量變更不合理或匹配性闡述不清的品種均各占10 %。具體見表1。

表1 生產工藝中常見問題匯總

3 生產工藝部分常見問題及分析

按表1中生產工藝部分常見問題的分類，筆者重點從以下幾個方面進行闡述和分析。

3.1 生產工藝描述和對比

委托生產研究及申報中，應對持有人和受托方的生產工藝（包括制劑處方）、關鍵步驟/工藝參數、中間體控制等進行對比，并對委托生產前后處方工藝的一致性進行說明和風險評估。

目前100 %的申報品種存在生產工藝描述不夠詳細，導致不能對委托生產雙方工藝進行準確全面的對比和評估，對判斷雙方生產工藝是否具有一致性造成了一定的困難。主要體現在部分溶媒、還原劑、絡合劑、輔料、活性炭等的投料比未進行描述和對比，部分工藝參數未進行數據性描述和對比，約有60 %品種在初報資料中顯現出該問題，其中50%是因為上市多年的老品種，原始生產工藝（該品種首次審批時的注冊工藝）描述就很簡單。申請人應該對這一問題進行重視，并在委托生產研究過程中首先關注持有人自身的生產工藝描述與其當前版本工藝規程的一致性，在此基礎上結合受托方的設備設施情況，根據工藝驗證內容確定受托方的工藝規程；在申報資料中對雙方的生產工藝進行對比，并承諾委托生產前后本品的生產工藝未發生變化。

在上述50 %品種雙方工藝規程進行對比過程中，以及另50 %品種工藝描述和工藝規程對比過程中，常會出現一些變更，如包材清洗和滅菌參數、溶解物料的次序、操作參數的細化、液體制劑混合時間、原料藥生產工藝相同工序中的合批情況等。申請人應按照變更相關的法規規章和技術指導原則[2-3]對變更的分類進行確定并進行相應的研究驗證和風險評估，并在申報資料中提交相應的研究資料作為依據。如無法提供充足的依據，則本次委托生產不支持該項變更的發生。

約有14 %品種在委托生產前后關鍵步驟/工藝參數對比方面出現問題，約有10 %品種在委托生產前后中間體控制對比方面出現問題，無法保證委托生產前后的關鍵點和過程控制的一致性。其中50 %是因為該品種原始生產工藝或工藝規程中未對關鍵步驟/工藝參數和中間體控制進行規定，導致申請人認為無從進行比較，另50 %是受托方在持有人關鍵工藝參數和中間體控制方面進行了變更，但變更依據提供不充分。對于前者，受托方應按照當前注冊要求、申報資料要求，結合品種具體特性和研究驗證內容，制定受托方的關鍵步驟/工藝參數和中間體控制，嚴格對產品的過程控制。對于后者，受托方應按照變更相關的法規規章和技術指導原則[1-2]對變更的分類進行確定并進行相應的研究驗證和風險評估，并在申報資料中提交相應的資料作為依據。如無法提供充足的依據，則本次委托生產不支持該項變更的發生。

除了品種客觀歷史原因導致申報資料中出現上述問題外，也不乏部分申請人對該事項申報資料要求[4]不熟悉，未按要求進行雙方生產工藝信息部分的對比。

對于各種原因導致的該類問題，技術審評均要求申請人進一步完善申報資料，結合雙方生產工藝描述、工藝規程、中間體質量標準等信息對委托生產前后的物料量（原料合成工藝中所用物料較多的，可以投料比的形式列出）、工藝參數、關鍵步驟/工藝參數、中間體控制等進行對比，保證生產工藝的一致性。

值得關注的是，在此類持有人委托生產中，原則上生產工藝不允許出現重大變更，如關鍵工藝參數不能發生變更等。

3.2 原輔包的變更和對比

委托生產研究及申報中，應對持有人和受托方的原輔包等物料的來源、級別和標準等進行對比，并對委托生產前后原輔包的變化情況進行說明和風險評估。

委托前后生產場地變更、供方市場因素等往往會導致原輔包來源、級別和標準等的變更。目前100 %的品種在委托生產中存在原輔包的上述變更。對于原料藥，主要體現在起始原料供應商發生變更，反應試劑、溶劑和包裝材料供應商或質量標準發生變更，可能對原料藥的收率和雜質情況存在影響；對于制劑產品，原輔包的各項變更主要包括供應商的變更、質量標準的變更等，可能對原輔包的質量存在影響，進而對制劑產生影響。如果變更不合理或變更研究不完善，則會影響委托生產前后藥品的質量一致性或影響質量一致性的評價結果。對于前者，在申報中不能通過形式審查和資料初審查，進入不了受理和技術審評環節。對于后者，目前20 %品種在初報資料中顯現出該問題，主要體現在變更前后物料的信息不全、物料內控標準制訂不合理、未對物料的關鍵質量屬性進行變更研究。技術審評會就該變更事項要求申請人繼續進行補充研究、完善申報資料。

申請人應與各物料的生產商和供應商簽訂質量協議，要求其在物料發生某些變更時應具備及時通知的義務和責任；并在物料變更研究的基礎上，按照變更相關的法規規章和技術指導原則[2-3]對變更情況的分類進行確定，并進一步研究和評估物料發生的變更對產品的影響。原則上，委托生產過程中不應發生可能影響產品安全性、有效性和質量可控性的重大變更。

3.3 生產設備的變更和對比

委托生產研究及申報中，應對持有人和受托方主要生產設備的名稱、生產廠家、設備型號、生產能力和工作原理等進行對比，并對委托生產前后生產設備的變化情況進行說明和風險評估。

委托前后生產場地的變更不可避免會出現生產設備的變更，目前100 %的品種在委托生產中存在該項變更。生產設備的變更往往會引起生產工藝方面的關聯變更，如工藝參數、操作參數等發生變更；因此我國目前的變更指導原則將其包含在生產工藝變更中。筆者將其單獨列為一個問題，旨在提醒申請人重視生產設備的變更，只有做好設備變更才能做好生產工藝變更。目前14 %品種在初報資料中顯現出該問題。技術審評中關注雙方生產設備的工作原理是否變更，是否與生產工藝、批量等匹配；同時申請人應按照相關變更指導原則[1-2]對關聯變更進行充分評估、驗證，并對委托生產前后是否因設備變更而導致生產工藝變更進行說明和風險評估。

值得關注的是，對于主要生產設備原理發生變化的，相當于藥品生產工藝和關鍵工藝參數發生變化，是屬于申報國家藥品監督管理局技術審評部門的補充申請事項。同時，申請人應按照GMP有關要求對變更后生產設備進行確認研究。

3.4 批量的變更和對比

委托生產研究及申報中應確定受托方大生產的擬定批量，并與持有人對比，說明大生產批量的變更情況、變更原因、變更依據。

產品批量的變更往往同時伴隨生產設備、生產工藝等的變更，與產品質量密切相關。目前50 %的品種在委托生產中存在該項變更，10 %品種初報資料中批量變更不合理或匹配性闡述不清導致不支持批量變更。

申請人應對變更前后的生產工藝及生產設備的設計和工作原理進行對比分析，對變更后的批量進行驗證；結合生產工藝、生產設備、驗證情況闡述批量變更的合理性。原則上，在上述合理性基礎上，受托方生產規模應在持有人生產規模的十分之一到十倍之間[5-6]。

3.5 工藝驗證方面

委托生產研究及申報中，受托方應結合工藝、設備、人員和環境等開展工藝驗證，以確認生產工藝的可靠性和穩健性；對于無菌制劑，還應提供滅菌/無菌工藝驗證資料。

目前申報品種中30 %的注射劑在滅菌/無菌工藝驗證中存在問題。主要體現在：采用終端滅菌工藝，未提供滅菌工藝驗證原始溫度數據，如各取樣點不同時間的溫度統計數據和滅菌曲線圖等；終端滅菌工藝中使用了減菌過濾器，但未提供減菌過濾器的化學兼容性、可提取物/浸出物及吸附等驗證資料；終端滅菌工藝熱分布熱穿透驗證中用注射用水替代藥品，但未對可替代性進行說明；采用無菌生產工藝，除菌過濾系統適應性驗證資料系過濾系統供應商進行，只提供了簡單的總結材料，未提供驗證方案和報告；復方抗生素注射劑的無菌生產工藝驗證中，用其他抗生素注射劑進行過濾系統驗證，但未對不同抗生素過濾系統驗證資料的可替代性進行說明；未提供凍干生產工藝中的凍干曲線、冷點等關鍵參數，等等。這些問題都使技術審評時無法判斷現行工藝能否保證產品的安全、有效和質量可控性。

申請人應結合自身品種工藝按照相關指導原則[7-8]進行嚴格全面完整的滅菌/無菌工藝驗證，全方位全鏈條保證注射劑無菌藥品的質量和安全性；并按照要求提交相關驗證資料。

值得關注的是，委托生產過程中的各種變更都是建立在該品種首次審批時的工藝、物料、設備和批量的狀態基礎上發生的。而原始注冊狀態的合理性對于上市后變更分類確定、研究驗證和風險評估是至關重要的。因此申請人應充分重視藥品研制、放大驗證、藥品持續工藝確認，加強對工藝的認識和理解，避免因對產品和工藝前期研究不足、工藝驗證方案設計不科學等原因導致后續變更舉步維艱。

其次，委托生產過程中上述常見的變更往往不是獨立發生的。對于關聯變更，研究工作應按照變更相關指導原則中各項變更研究工作的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于變更的不同類別，應按照不同類別變更相應技術要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行，同時建議關注多項關聯變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生的疊加影響。

再次，藥品生產工藝部分發生變更時，需通過研究驗證工作確認變更部分對工藝可行性和穩健性的影響，并通過變更前后藥品的質量研究和穩定性研究評估變更部分對藥品質量的影響，通常包括對變更前后藥品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性等方面的對比。具體工作應根據生產工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質，及變更對產品影響程度等綜合考慮確定。在上述研究驗證工作的基礎上，進行全面分析，評估生產工藝部分變更對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響。

筆者在已發表論文[1]中已對委托生產質量研究常見問題進行了分析，本文不再贅述。

4 穩定性研究部分常見問題及分析

委托生產研究及申報中，應對受托方生產的3批樣品進行加速及長期穩定性考察，并與持有人生產1～3批樣品的穩定性情況進行比較，確認雙方產品的穩定性基本一致。

筆者對已完成技術審評的化學藥品穩定性研究存在問題進行匯總。50 %品種缺少關鍵指標對比，其中，缺少持有人穩定性數據占20 %，持有人穩定研究中檢測方法不適用占20 %，受托方穩定性研究中考察指標不全占10 %；10 %品種穩定性研究條件設置不合理。具體見表2。穩定性研究部分問題具有較高的集中度，筆者分析，主要因為：委托生產多為老品種，部分持有人歷史數據不符合現在的技術要求，而申請人未充分理解穩定性對比的意義，認為委托生產后產品穩定性符合質量標準要求就萬事大吉，故未對持有人樣品及其穩定性數據進行足夠的重視。

表2 穩定性研究中常見問題匯總

按表2中穩定性研究中常見問題的分類，筆者重點從2個方面進行闡述和分析。

4.1 缺少關鍵指標對比

在委托生產中，各種原因會導致穩定性研究中缺少關鍵性指標的對比，目前50 %的品種出現該問題。原因多種多樣，如部分品種因多年未生產，未提供持有人產品的穩定性數據（尤其是關鍵指標數據）；部分品種持有人產品穩定性數據為歷史穩定性數據，其中關鍵指標如有關物質等僅描述為“符合規定”，無具體數值；部分品種因標準銜接問題導致持有人產品穩定性數據中關鍵指標檢測方法已不適用，如用TLC檢測控制總雜限度為2.0 %、法定標準中有關物質檢測方法已由HPLC法1變為HPLC法2；受托方穩定性研究中考察指標不全，缺少質量研究中增加的特征性質量指標，如抗生素中的聚合物檢測，制劑產品中的抗氧劑和抑菌劑含量，有關物質中某些新增特定單雜或未知單雜的檢測，半透性包裝材料液體制劑的失水率，因穩定性考察時間因素導致缺少對微生物限度/無菌/細菌內毒素等跳檢項目的檢測，等等。關鍵性指標的缺失最終導致雙方樣品的穩定性數據無法進行對比，無法判定隨著考察時間雙方產品質量的變化情況。

4.2 研究條件設置[9-10]

在穩定性研究的過程中，應嚴格按照藥典和相關穩定性研究技術指導原則設計穩定性研究方案，開展穩定性研究。目前10 %的品種會出現研究條件設置不合理問題。如：某品種貯藏條件為密封、在涼暗（避光并不超過20 ℃）干燥處保存，初報資料中加速試驗考察條件為30±2 ℃，RH60 %±10 %，長期試驗考察條件為18±2 ℃，RH60 %±10 %，與穩定性指導原則中規定的條件不符，此時應同時考察25±2 ℃，RH60 %±5 %的條件。對于半透性包裝材料的制劑，其穩定性研究條件為40±2 ℃，RH25 %±5 %（加速試驗）和25±2 ℃，RH40 %±5 %或30±2 ℃，RH35 %±5 %（長期試驗）。

在委托生產研究及申報中，穩定性研究用樣品應為持有人和受托方分別在其實際商業化生產線上生產的中試以上規模的樣品，建議采用近期生產的雙方樣品平行進行研究；根據產品的劑型特點、包裝材料、貯藏條件等，按照藥典和相關穩定性研究技術指導原則設計科學的穩定性研究條件、研究時間點、質量指標和檢測方法等，建議采用質量研究中確定的檢測方法，增加考察質量研究中增加的質量指標，在技術審評結束前進行一次跳檢指標的檢測；并以文字或列表的方式對雙方樣品的穩定性數據進行比較，有關物質等關鍵性指標應列出具體檢測數據，比較各質量指標的變化趨勢，確認委托生產前后產品的穩定性未發生明顯變化；并根據穩定性考察結果決定是否將其訂入放行標準。

值得關注的是，在穩定性研究中要關注既定標準和檢測方法是否符合中國藥典及相關技術指導原則；另在提供穩定性研究資料的同時，申請人應承諾按照穩定性研究方案在有效期內考察長期穩定性并在技術審評結束前提交最新考察時間點的穩定性資料。

5 結語

從我國制藥歷史來看，MAH試點只是我國藥品醫療器械審評審批制度改革中一個階段性事件，目前MAH制度已經全面實施，相關法規、規章和指導原則在逐步完善，審評審批制度也越來越科學、高效，變更分級的規定越來越細化，對于藥品持有人和監管機構來講，試點實施期間暴露出的問題都是值得重視的。筆者結合山東省藥品生產企業生產加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人（試點）委托生產品種化學藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對生產工藝和穩定性研究中常見問題進行總結，供相關申請人參考。

新形勢下，藥品持有人應當全面落實主體責任，強化對產品全生命周期負責的意識，深入理解上市后變更相關的法規規章和技術指導原則，完善質量管理體系建設，重視對各委托方的合同約束及質量審核，加強產品工藝信息和質量數據的收集，深化對產品生產工藝的認識，充分利用各種變更管理工具做好相應的變更管理，這將更有利于藥品持有人對已上市產品進行持續改進和創新，有利于藥品持有人履行相應的義務和責任，保證藥品安全、有效和質量可控，滿足廣大人民群眾日益增長的健康需求。