益生元降血脂功效研究進展

袁 超，張林軍，師景雙，刁夢奇，葛 萍，劉 飛*，張金華*

（1.山東省藥學科學院 山東省生物藥物重點實驗室 山東省多糖類藥物工程實驗室 多糖類藥物發酵與精制國家地方聯合工程實驗室 博士后科研工作站，山東 濟南 250101；2.山東省食品藥品檢驗研究院，山東 濟南250101；3.江蘇斯卡露生物科技有限公司，江蘇 泰州 214500）

心腦血管疾病因“發病率高、死亡率高、復發率高、致殘率高、并發癥多”的特點，在疾病死因中高居首位，約占總死亡人數的40 %以上[1]。高脂血癥（hyperlipoidemia）主要是以血漿或血清中總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高，高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低為主要特征的一種血脂代謝紊亂疾病，是心腦血管疾病的主要誘因[2]。研究表明，血清TC每升高0.6 mmol/L，冠心病（CHD）發病風險就會升高34 %左右；血清TG每升高1 mmol/L，男性和女性CHD發病風險則分別升高12 %和37 %[3]。因此，降低血脂水平是預防心血管疾病發生的重要策略。

目前降血脂的藥物主要有他汀類、煙酸類、貝特類及一些中成藥類藥物，以上藥物普遍存在一些副作用，如加重肝臟負擔、造成橫紋肌溶解、引起消化道反應，導致膽結石、心律失常等。尤其是本身就有上述并發癥的高脂血癥患者，以上常規藥物的副作用對患者健康造成的危害更為嚴重。因此，開發和研究一種無副作用的新型降血脂藥物或降血脂方案，具有十分重要的意義。

在此背景下，益生元在調節血脂代謝方面的研究近年已成為熱點。本文對益生元降血脂功效及作用機制的研究進展進行回顧，并對益生元降血脂功效的研究前景進行展望。

1 益生元的概念

益生元（prebiotics）的概念最早由Gibson等[4]提出，是指“不易消化的食物成分，它可以通過選擇性地刺激結腸中的一種或少數幾種細菌的生長或活性而對宿主產生有益影響，從而增進宿主健康”。在上述基礎上，國際益生菌和益生元科學協會（ISAPP）于2017年將益生元的定義更新為：“一類可被宿主體內微生物選擇性利用并對宿主產生健康效應的物質”[5]，新定義擴大了益生元的物質范圍和作用部位，將非碳水化合物及非食物成分等也包括在內，并將作用部位擴大到了胃腸道以外。

益生元能促進雙歧桿菌（Bifidobacterium），乳酸桿菌（Lactobacillus）等有益菌的生長，同時能抑制有害菌，其對人體健康的有益影響包括：通過選擇性刺激特定菌群恢復腸道菌群平衡；降低急性腸道綜合癥的發生率；緩解便秘；增強免疫力；預防癌癥；改善血脂水平等[6-11]。

益生元的種類包括功能性低聚糖、微藻類、蛋白質水解物及天然植物中的蔬菜、中草藥、野生植物等，其中功能性低聚糖是最常見的益生元。

2 益生元降血脂功效的研究進展

大量動物實驗研究證明益生元對減少肥胖發病率和控制體重有積極作用，同時在一定條件下有利于血脂異常的恢復。但在人體實驗中，卻出現了不同的結果，部分學者的研究結果表明，攝入益生元對調節人體血脂代謝有積極作用，但另一些學者則認為，攝入益生元對人體血脂水平如TC、TG、LDL-C、HDL-C等并沒有顯著的影響。本文將對近年關于益生元降血脂功效的動物實驗和人體實驗研究進行回顧和總結。

2.1 動物實驗

益生元的降血脂功效在動物模型中研究較多，研究內容包括益生元的種類、益生元的分子量、不同種類益生元的搭配使用等對動物模型血脂的影響。動物實驗通常使用高脂大鼠作為模型，其中菊粉型果聚糖研究最多，效果也最顯著（見表1）。

Han等[12]研究了不同聚合度的長鏈菊粉（inulin）對高脂血大鼠脂類代謝的影響。實驗分為2期，第1期實驗組大鼠喂食高脂飼料搭配5 %的Raftiline高聚合度菊粉（HP菊粉，平均聚合度24），對照組喂食高脂飼料搭配5 %纖維素。結果顯示，與對照組相比，實驗組大鼠的血清TC、TG及肝臟TG水平均有明顯降低（P＜0.05）。第2期實驗中，研究人員對實驗組大鼠喂食高脂飼料并分別搭配5 % Raftiline標準菊粉（GR菊粉，平均聚合度10）、5 % Tokachi菊粉（平均聚合度15）及5 % HP菊粉，對照組大鼠喂食高脂飼料搭配5 %纖維素。實驗結果顯示，相比對照組，Tokachi菊粉組及HP菊粉組的盲腸重量、盲腸膽固醇、膽汁酸（bile acid，BA）、糞甾醇（coprostanol）及盲腸丙酸酯（propionate）濃度均有升高（P＜0.05）。與對照組相比，Tokachi菊粉組及HP菊粉組血清TC、TG含量和肝內TG濃度顯著降低（P＜0.05）；與其他各組相比，Tokachi菊粉組的盲腸血流量也得到顯著提升。以上結果表明，平均聚合度為15的Tokachi菊粉和平均聚合度為24的HP菊粉對高脂血模型大鼠的降血脂效果要明顯優于平均聚合度為10的GR菊粉。

Hoving等[13]通過對照實驗研究了甘露聚糖（mannan oligosaccharide，MOS）對小鼠動脈粥樣硬化的影響：雌性E3L.CETP小鼠分為對照組和MOS干預組，分別喂食高脂飼料、高脂飼料+1 %MOS，實驗周期14周。數據顯示，與對照組相比，MOS干預組的血漿TC降低21 %（TG含量沒有明顯變化），盲腸擬桿菌（Bacteroides）豐度增加，盲腸丁酸鹽水平上升，糞便BA排泄量增加，主動脈根部的動脈粥樣硬化病變面積平均減少了54 %。研究人員認為，MOS可通過降低血漿TC來降低動脈粥樣硬化的風險，而血漿TC的降低與盲腸丁酸鹽水平上升、糞便BA排泄量增加和腸道菌群的變化有關。

Aminlari等[14]通過平行對照實驗研究了菊粉和MOS對高膽固醇血癥大鼠的治療功效，他們將大鼠分為對照組、高脂飼料組（HC組）、高脂飼料加MOS組（HC+M組）、高脂飼料加菊粉組（HC+I組），分別喂食標準飼料、高脂飼料、高脂飼料+5 %MOS、高脂飼料+5 %菊粉，喂食50 d后測量大鼠的血清血脂、血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、肝臟TC、TG及體重。結果顯示，HC+M組和HC+I組的TC、TG、LDL-C、血清AST均明顯低于HC組，表明MOS和菊粉可用于高膽固醇血癥的替代或補充療法。

程夢婕等[15]研究了魔芋甘露聚糖（konjac mannan oligosaccharides，KMOS）對高脂血癥大鼠的治療作用：SD大鼠隨機分為陰性對照組、模型組、KMOS低劑量實驗組（KMOS-L組）、KMOS中劑量實驗組（KMOS-M組）、KMOS高劑量實驗組（KMOS-H組），除陰性對照組外，其余4組喂食高脂飼料5周。造模成功后，按設定劑量進行KMOS灌胃。實驗結果顯示，灌胃5周后，與模型組相比，KMOS-M和KMOS-H組的血清TC含量顯著降低（P＜0.05），KMOS 3個劑量組血清TG含量顯著降低（P＜0.05），表明KMOS對高脂血癥具有一定的治療作用。

Hashmi等[16]以菊粉為陽性對照，研究了低聚半乳糖（galactooligosaccharide，GOS）對高脂血大鼠的降血脂效果，他們將實驗大鼠分為對照組（G0）、陰性對照組（G1）、干預組（G2，G3，G4）和陽性對照組（G5），分別喂食高脂飼料、基礎飼料、高脂飼料+110 mg/250 g體重GOS、高脂飼料+154 mg/250 g體重GOS、高脂飼料+198.4 mg/250 g體重GOS、高脂飼料+154 mg/250 g體重菊粉，實驗周期60 d。研究結果顯示，與G0相比，GOS干預組G2、G3、G4的血清TG、TC、LDL-C指標均顯著降低，且下降幅度大于陽性對照組G5，各組之中，GOS干預組G4的TC、TG、LDL-C水平降低最明顯，體現了GOS降血脂效果與劑量正相關。

Parnell和ReiMer[17]通過一組隨機對照實驗，研究了益生元組合物[菊粉與低聚果糖（fructo oligosaccharide，FOS）1:1的混合物]對消瘦和肥胖高血脂模型大鼠的影響。對這些大鼠分別喂食含0 %，10 %和20 %益生元組合物的飼料10周后，與喂食不含益生元組合物飼料的肥胖組大鼠相比：（1）喂食含10 %益生元組合物飼料的肥胖組大鼠和喂食含20 %益生元組合物飼料的肥胖組大鼠，血清TC含量均降低了24 %；（2）喂食含20 %益生元組合物飼料的肥胖組大鼠的血清LDL-C含量降低（P＜0.05）；（3）喂食含10 %益生元組合物飼料的肥胖組大鼠和喂食含20 %益生元組合物飼料的肥胖組大鼠的血清HDL-C含量降低（P＜0.05）。而消瘦組大鼠喂食不同益生元組合物含量的飼料后各項指標并沒有明顯的變化。以上結果表明，菊粉的降血脂作用似乎只對肥胖模型有效。

周中凱等[18]通過隨機對照平行實驗研究了殼寡糖（chitosan oligosaccharide，COS）、抗性淀粉（resistant starch）及二者交聯復合物對高脂血大鼠的降脂作用。實驗結果表明，喂養6周后，COS-抗性淀粉交聯復合物干預組的血清TC、TG及LDL-C水平均恢復到正常水平，COS干預組和抗性淀粉干預組的血清TC、TG及LDL-C水平雖有所下降，但下降幅度不如COS-抗性淀粉交聯復合物干預組，這說明COS和抗性淀粉交聯后取得更好的降血脂效果。

表1 益生元降血脂功效的動物實驗

2.2 人體實驗

盡管動物實驗已經充分證明了多種益生元在降血脂方面的功效，但在人體實驗方面，這一結論仍面臨許多爭議（見表2）。

Vulevicet等[19]通過隨機安慰劑對照實驗，評估了GOS對肥胖、血脂異常的成年人的降血脂功效。12周的干預期和4周的洗脫期后，研究人員發現，與對照組相比，GOS干預組的血清TG、TC均有明顯降低，且其血清HDL-C的含量也明顯升高。

與之類似，Russo等[20]通過一項以男性志愿者為對象的隨機雙盲交叉實驗評估了富含菊粉的面食對22名健康年輕人的血脂水平的影響。實驗周期包括5周的干預期和8周的洗脫期，志愿者分為兩組，分別食用含11 %菊粉或不含菊粉的面食。研究人員發現，在實驗結束后，與對照組相比，食用菊粉面食的試驗組，其血清HDL-C提高了35.9 %，且血清TC:HDL-C降低了22.2 %，血清TG含量降低了23.4 %。

李玲等[21]通過空白對照實驗研究了貽貝多糖膠囊（200 mg/粒）對人體的降血脂功效。102名成年志愿者被分為試食組（52名，正常飲食，同時服用貽貝多糖膠囊，每日兩次，每次2粒）和空白對照組（50名，正常飲食，不服用貽貝多糖膠囊），實驗周期30 d。實驗結果顯示：與試食前相比，試食組成員試食結束后的血清TC和TG水平分別降低了19.22 %和16.91 %；與空白對照組相比，試食結束后，試食組的血清TC、TG水平均顯著降低（P＜0.01）；試食組的TC下降有效率為67.3 %、TG下降有效率為50 %，總有效率48.1 %，表明貽貝多糖具有顯著的降血脂功效。

許多研究表明，使用不同益生元進行配伍也具有降低血脂的功效。Vogt等[22]報道，每天食用25 g乳果糖（lactulose）和L-鼠李糖（L-rhamnose），能明顯降低血清TG的含量并減緩生成速率。

也有研究表明，益生元作為膳食策略的一部分，與大豆食品合用時，降低血清TC功效可得到明顯增強。Wong等[23]進行了一項為期4周的隨機實驗，實驗分為3個階段和4種飲食方案：（1）僅食用益生元——每天10 g富含FOS的菊粉，（2）僅食用大豆食品，（3）安慰劑，（4）大豆食品外加10 g/d的益生元。他們表示，FOS搭配大豆食品的方案在降低血脂、LDL-C和升高HDL-C方面具有顯著的協同作用。

盡管有多項研究表明益生元對人類血脂代謝具有有益的調節作用，但也有多項研究得出了不同的結論。

Giacco等[24]對中度高血脂的成年人進行了一項隨機交叉實驗。每天食用10 g短鏈FOS 2個月后，短鏈FOS干預組與對照組的血漿TC和TG的水平并無明顯不同。

Sandra等[25]以30名成年志愿者（13名男性，17名女性）為研究對象，通過一項雙盲安慰劑對照隨機交叉實驗研究了β2-1果聚糖對人體免疫和代謝水平的影響，實驗包括28 d的干預期和14 d的洗脫期，干預期內對干預組成員給予3×5 g/d的β2-1果聚糖，實驗結束后，研究人員表示，β2-1果聚糖對血脂水平、血漿TC濃度等并沒有產生影響。

羅月梅[26]通過一項隨機雙盲安慰劑對照實驗，研究了攝入兩種不同聚合度的菊粉類果聚糖對中國人腸道菌群、血糖、血脂等代謝指標的影響。實驗征集了153名健康志愿者，在干預4周后，研究人員發現，與對照組相比，菊粉干預組的腸道微生態發生了明顯變化，但他們的血脂代謝指標和血糖代謝指標并沒有發生顯著變化，且兩個不同聚合度的菊粉類果聚糖干預組之間也沒有明顯差異。

表2 益生元降血脂功效的人體實驗

如此截然相反的結論是多種因素導致，如所選用的益生元的類型不同、劑量不同、實驗周期之前的差異、樣本量不足、缺乏合適的管理、參與者腸道環境的差異等。

3 益生元降血脂的作用機制

在評估益生元的降血脂功效的同時，許多研究人員也對其降血脂的功效機制進行了研究。這些研究結果大體可將益生元的降血脂機制歸納為3種假說。

3.1 通過吸附作用降低血脂水平

益生元纖維同時具有可溶性和可發酵性的特性，但不同于膳食纖維的是，它們不能在腸道內形成膠狀或改變黏性[27]，而是與脂肪形成穩定的乳膠狀復合物，從而阻止脂肪被相關酶水解[28]或被腸道吸收。

劉國紅等[29]通過體外實驗證實FOS對高脂血動物模型血清TC的吸附率達46.87 %；并通過模擬人體胃、腸道環境評估了FOS對豬油、花生油和蛋黃的吸附能力，實驗結果表明，FOS在模擬的胃、腸道環境中，對豬油有較強的吸附能力，在模擬的腸道環境中，對花生油和膽固醇有較強的吸附能力。

張婷婷等[30]通過體外實驗證明COS對油脂、脫氧膽酸鈉和牛黃膽酸鈉、膽固醇的吸附率分別為46.4 %，90.0 %，71.1 %和87.5 %，表明FOS對不同脂質均有較強的吸附能力。

3.2 通過影響脂類合成酶活性降低血脂水平

Delzenne等[31]報道，FOS飼養的大鼠，在其極低密度脂蛋白-甘油三酯（VLDL-TG）分泌減少的同時，其所有脂類合成酶的活性也相應降低：乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase）、蘋果酸脫氫酶（malic enzyme）、ATP檸檬酸裂解酶（triphosphate citrate lyase）和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate 1-dehydrogenase）的酶活力均降低了約50 %。由以上結果可形成一種假設，FOS似乎可調控脂類合成酶基因編碼的表達。

王慧銘等[32]研究了昆布多糖（TLP）對肥胖大鼠模型的降血脂作用及其機制。實驗結果表明，TLP可使肥胖大鼠模型的血脂水平顯著降低，且其卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT）、脂蛋白脂酶（LPL）和胰脂肪酶（PL）酶活性也明顯升高（P＜0.05），這表明TLP的降血脂機制可能與LCAT、LPL、PL酶活性增強有關。

3.3 通過改變腸道菌群降低血脂水平

腸道菌群的構成與肥胖、高脂血癥之間密切相關。Turnbaugh等[33]通過動物模型發現，與正常小鼠相比，肥胖小鼠腸道中的厚壁菌門（Phylum Firmicutes）豐度增加而擬桿菌門（Bacteroidetes）則相對減少。人體實驗結果表明，肥胖個體的腸道菌落組成多樣性較低，且擬桿菌門（Bacteroidetes）數量顯著低于非肥胖個體[34-35]。

研究證實，膳食補充抗性淀粉可增加雙歧桿菌（Bifidobacterium）數量，同時減少厚壁菌門（Phylum Firmicutes）而增加擬桿菌門（Bacteroidetes）數量[36]。Dewulf等[37]通過一項雙盲干預實驗研究了菊粉類果聚糖對肥胖女性腸道微生物組成的影響。結果表明，菊粉類果聚糖能使肥胖女性腸道中的雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）和普氏糞桿菌屬（Prevotella）數量增加，這兩種細菌可通過調控血清脂肪酶（LPS）水平而對體重產生影響[38]。以上結果表明益生元可通過調節腸道菌群的多樣性起到減體重、降血脂的作用。

4 結論及展望

研究人員已經通過動物模型實驗和人體實驗對益生元的降血脂功效進行了大量研究，研究內容涵蓋了益生元的種類、聚合度、搭配及益生元改性等多個方面。動物實驗的研究結果基本一致，表明益生元可有效降低血脂水平；但在人體實驗方面，實驗結果并不一致：有些報道中益生元能有效降低人體血脂水平，另一些報道中益生元對人體的血脂水平并沒有產生明顯的影響。

筆者認為之所以會產生以上結論，主要是由于個體之間的差異性造成的，即動物實驗統一造模，集中管理更容易產生一致的實驗結果；而人體實驗由于人種、生活環境、飲食習慣、作息規律、代謝水平、健康狀況等的不同，會使得實驗結果出現不一致的情況。同時我們也注意到，在人體實驗中，針對肥胖或者高血脂人群的試食實驗，多數會得出益生元有益于降血脂的結論；而針對健康人群的實驗，其結果多數認為，益生元對人體血脂水平沒有明顯的影響。但益生元的降血脂效果是否僅對肥胖或高血脂人群有效，仍需研究人員通過更為科學嚴謹的研究方法來驗證。

研究人員對益生元的降血脂機制提出了若干種假說，如吸附油脂、影響脂肪代謝相關酶的酶活力和影響腸道菌群多樣性等。筆者認為脂肪代謝是一個十分復雜的體系，益生元影響血脂代謝應是多種機制共同起作用的過程，但具體以哪種機制為主，是否還存在其他機制，這些問題仍需研究人員通過實驗論證來解答。

《中國心血管病報告2016》數據顯示，我國現有心血管病（cardiovascular disease，CVD）患者人數約2.9億[39]，而腦血管疾病也已成為影響我國居民平均壽命的重要原因之一[40]。高脂血癥是誘發心腦血管疾病的主要誘因，益生元因其安全有效且無毒副作用的特點，在降血脂等方面越來越受到關注，以益生元為基礎，闡明其降血脂機制，開發出切實有效的降血脂藥物或制定有效的降血脂方案，具有重要的現實意義。