恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療HBV感染失代償期肝硬化患者的療效及對血清炎性因子的影響

王柳青，李雅靜，薛素娟，李盛楠，張國順

病毒性肝炎肝硬化是我國最常見的肝硬化類型，其中以HBV感染最為常見[1]。當肝硬化處于早期階段時，患者通常沒有臨床癥狀；肝臟持續受損，進入失代償期后，主要以腹水、皮膚黃染、食欲不振為主要癥狀，并可出現腹水、上消化道出血、門靜脈血栓、感染等并發癥，甚至會因各種并發癥而引起肝功能衰竭，嚴重影響患者的生活質量[2]。因此積極護肝、防治并發癥是臨床治療的關鍵。本研究采用核苷類抗病毒藥物聯合扶正化瘀治療HBV感染失代償期肝硬化患者，取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年10月在唐山弘慈醫院和華北理工大學附屬醫院診治的HBV感染失代償期肝硬化患者106例，按照隨機數字表法分為2組。對照組53例，男36例，女17例，年齡34～70(56.42±9.54)歲；乙肝病史(18.69±7.32)年，肝硬化病程(8.08±2.63)年；肝功能分級(A/B/C級：2/26/25)；有家族史40例，既往治療病史30例；基礎疾病：高血壓10例，糖尿病14例，冠心病5例。病例組53例，男42例，女11例，年齡32～72(58.06±10.14)歲；乙肝病史(20.03±8.24)年，肝硬化病程(7.86±2.15)年；肝功能分級(A/B/C級：5/30/17)，有家族史37例，既往治療病史32例；基礎疾病：高血壓15例，糖尿病16例，冠心病3例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經唐山弘慈醫院和華北理工大學附屬醫院倫理委員會批準，全部患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合2015年慢性乙型肝炎防治指南診斷標準[3]；②符合肝硬化失代償期診斷[4]。(2)排除標準：①其他類型病毒性肝炎；②對本研究藥物過敏患者；③嚴重心腦血管等疾病；④拒絕本次研究患者。

1.3 治療方法 2組患者均進行常規保肝、對癥治療。對照組另予恩替卡韋分散片(正大天晴藥業集團股份有限公司生產)0.5 mg口服，1次/d。觀察組在對照組基礎上給予扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責任公司)1.5 g口服， 3次/d ， 2組患者均治療4周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 臨床療效判定標準：參照《肝硬化中西醫結合診治方案》評估臨床療效[5]，(1)顯效。臨床癥狀改善或消失，肝功能恢復正常。(2)有效。癥狀改善，肝功能基本恢復正常。(3)無效。癥狀無明顯改善，肝功能指標升高或無下降。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2 肝功能指標檢測：所有患者晨起空腹狀態下采集肘靜脈血2 ml，3 000 r/min離心8 min，取血清，采用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU5800型全自動生化分析儀測定肝功能指標，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)。

1.4.3 肝纖維化指標檢測：采用放射免疫法測定肝纖維化指標，包括透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)等。

1.4.4 影像學指標：采用西門子Acuson S3000型彩色超聲儀，探頭頻率 3.5 MHz。在空腹狀態下進行檢查，受檢者取平臥位，選擇距離脾門 0.5 cm處作為脾靜脈的測量點，選擇門靜脈匯合距肝門 1.0 ～2.0 cm處作為門靜脈測量點，取樣線角度≤ 60°，分別測量治療前后門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度。

1.4.5 病毒指標檢測：采用熒光定量PCR法檢測血清HBV-DNA載量(log10拷貝/ml)、HBV-DNA轉陰率、HBsAg轉陰率、HBeAg轉陰率。

1.4.6 炎性因子指標檢測：酶聯免疫吸附試驗(ELISA) 法測定血清炎性因子指標，包括高敏C反應蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療4周后，觀察組總有效率為94.34%，高于對照組的79.25%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后肝功能指標比較 治療前，2組ALT、AST、TBil、ALB水平比較，差異無統計學意義(P>0.01)；治療4周后，2組ALT、AST、TBil水平均較治療前降低，ALB較治療前升高， 且觀察組改善程度均優于對照組(P<0.01)，見表2。

2.3 2組治療前后肝纖維化指標比較 治療前，2組HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，2組上述指標均降低(P<0.01)，且觀察組降低較對照組更明顯(P<0.01)， 見表3。

2.4 2組治療前后影像學相關指標比較 治療前，2組門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，2組上述指標均較治療前降低(P<0.01)，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后影像學相關指標比較

2.5 2組抗病毒相關指標比較 治療4周后，與對照組比較，觀察組HBV-DNA、HBsAg、HBeAg轉陰率升高，HBV-DNA載量降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表5。

2.6 2組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，2組hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，2組上述指標均降低(P<0.01)，且觀察組降低較對照組更明顯(P<0.01)，見表6。

表2 2組患者治療前后肝功能指標比較

表3 2組患者治療前后肝纖維化指標比較

表5 2組患者治療后抗病毒相關指標比較 [例(%)]

表6 2組患者治療前后血清炎性因子水平比較

3 討 論

肝臟彌漫性纖維化、假小葉和再生結節形成肝硬化組織學特征表現[6-7]。肝臟受到刺激后，肝星狀細胞大量增殖被動激活，產生大量細胞外基質，是肝纖維化發生的中心環節[8-10]。HA主要由肝臟代謝，LN存在于肝內膽管，PCⅢ是Ⅲ型膠原的前體，可以反映纖維化的活性，因此，其水平與肝功能密切相關，隨著肝功能惡化，纖維化水平增加。因此在肝硬化轉變過程中，抑制HBV病毒復制，逆轉肝纖維化是治療的重要環節[11-12]。

近年來，亞太和歐美肝病學會明確表明，對于HBV感染肝硬化失代償期患者應給予抗病毒治療[13-15]。因此抗病毒治療阻止病毒復制、減輕肝纖維化仍是臨床上首選的治療方法和關鍵所在。恩替卡韋是最常用的鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，具有起效快、變異率低的特點[16]。可以特異性抑制HBV-DNA聚合酶的反轉錄酶活性，最終抑制HBV復制[17]。扶正化瘀膠囊是由冬蟲夏草、五味子、丹參、桃仁、七葉膽等中藥組成[18-19]。其中冬蟲夏草可以特異性調節T淋巴細胞活性，提高機體免疫力[20-21]；丹參具有活血化瘀，改善肝內血循環，降低門靜脈壓力的作用；七葉膽通過清熱解毒，發揮抗肝細胞損傷的功效；桃仁可促進膠原降解，具有活血化瘀的作用[22-23]。研究表明，扶正化瘀膠囊可以下調細胞因子TGF-β1表達、抑制肝臟脂質過氧化損傷等途徑，最終能夠抑制小鼠肝細胞凋亡[24]。此外，扶正化瘀膠囊能明顯改善患者肝功能，抑制肝纖維化的進程，降低門靜脈壓，提高臨床療效[25]。

hs-CRP、IL-6和TNF-α是機體炎性反應的指標，參與肝臟細胞損傷介導，刺激成纖維細胞分裂增殖和纖維蛋白沉著，且其血清水平與肝臟損傷程度呈正相關[26-27]。本研究結果顯示，觀察組總有效率為94.34%，顯著高于對照組的79.25%，觀察組治療后HBV-DNA轉陰率、HBsAg轉陰率、HBeAg轉陰率明顯高于對照組，HBV-DNA載量顯著低于對照組；觀察組治療后肝功能、肝纖維化、影像學相關指標、炎性因子改善程度顯著優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。

綜上所述，恩替卡韋聯合扶正化瘀膠囊治療HBV感染失代償期肝硬化患者臨床療效確切，可以降低HBV-DNA載量，改善肝纖維化、降低血清炎性細胞因子水平，提高機體免疫狀態。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王柳青：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；李雅靜、薛素娟：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；李盛楠：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；張國順：進行統計學分析，論文終審