基于CiteSpace的國內外兒科用藥文獻研究分析*

李隆杰，王玥，楊林慧，黃銳，曹燕，陳芬

(1.華中科技大學同濟醫學院藥學院，武漢 430030；2.華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院統計科，武漢 430030；3.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，武漢 430022)

目前，兒童專用藥物匱乏，隨著“二孩”政策的實施，兒童用藥供需不平衡的現狀逐漸加劇。在這種情況下，用藥“基本靠掰”的現狀使藥物的可及性與安全性成為各方熱點[1]。兒科用藥已成為世界范圍內的共性問題，近年問題雖然有所改善，但仍然面臨十分艱巨的挑戰。

引文空間(CiteSpace)是由陳超美( Chaomei Chen) 博士開發的一款在科學計量學、數據可視化背景下發展起來的引文可視化分析軟件，用其繪制的知識圖譜可形成的知識圖譜能夠形成若干研究前沿領域的演進歷程，使研究者較為容易地對科學領域進行定量和定性的研究[2]。筆者在本研究利用CiteSpace軟件進行文獻計量分析，研究國內外關于兒科用藥的研究的趨勢熱點，從而發現國內在兒科用藥研究方面可能存在的不足，以期為我國兒科用藥研究提供參考。

1 數據檢索

1.1數據來源 ①以Web of Science數據庫核心合集為兒科用藥外文檢索數據庫，以 “pediatric drug”為主題詞，以 2009—2019 年為時間跨度進行檢索。為排除不相干文獻，將文獻類型設置為 Article，研究方向設置為Pediatric，共檢索出兒科用藥外文文獻2509篇。②以中國知網(CNKI )檢索平臺為中文檢索數據庫，以“兒科用藥”或含“兒童用藥”為關鍵詞，2009—2019年為時間區間，在期刊欄目中進行高級檢索，共檢索來自SCI來源期刊、EI來源期刊、中文核心期刊、CSSCI的中文文獻2200篇[2-3]。

1.2數據分析 通過Web of Science檢索結果可視化分析，可知外文文獻主要分布在北美、歐洲及東南亞。WoS文獻地區分布見圖1。

圖1 WoS文獻地區分布

中外文文獻每年的發文量統計結果顯示，兒科用藥研究的發文量國內外的趨勢大致相同，在2017 年達到頂峰，之后略有下降，但從總體上看發文量均在上升(2019年數據僅截止到檢索時間2019年8月2日，因此不具比較意義)，見圖2。

2 國內外文獻可視化分析與結果

2.1關鍵詞分析 在CiteSpace功能界面中，將時間跨度分割(Time Slicing)設定在2009—2019年，網絡節點類型(Nodes Type)選擇 Keyword，進行可視化分析。對可視化界面進行聚類分析，命名提取K(Keyword)，并調整清晰度[4]。

2.1.1聚類分析 結果見圖3所示。每個節點代表一個關鍵詞，關鍵詞出現頻率越高節點越大[5]。中文文獻得到共8個聚類。其中比較明顯的聚類是 #0合理用藥，反映出目前兒童臨床用藥沒有全面、明確的標準且兒童專用藥匱乏，多是將成人用藥品種減量用于兒童；#3劑型，多數文獻圍繞兒科藥物劑型缺乏可能導致的不良后果，兒童專科醫院各劑型處方藥物組成比例，以及開發兒科專用劑型和開展兒科劑型臨床研究的必要性三方面展開分析。#6數據挖掘，這部分主要是對臨床病例進行分析，探討其證型規律、常用方劑、用藥頻次及發病季節等因素。說明國內很多文獻研究都是關于臨床用藥規律的研究，也是基于這些研究提供合理用藥依據[6]。

圖2 2009—2019年中英文兒童用藥研究的發文量

圖3 中文文獻關鍵詞聚類分析

外文文獻得到6個聚類。其中較明顯的是#1 obesity(肥胖)，主要是對兒童超重患病率及其并發癥急劇增加的風險分析和相關預防措施。其次是#0 propofol(丙泊酚，麻醉劑)、#2 epilepsy(癲)、#3 pediatric oncology(兒童腫瘤學)、#5 aspergillosis(曲霉菌病)、#6 sertraline(舍曲林，抗抑郁藥)，這一類均為對具體疾病及藥物的研究，說明國外兒童用藥的研發相較國內有著更大的活力。最后是#4 patient safety(患者安全)，反映出對兒童用藥的安全性的重視。外文文獻關鍵詞聚類分析見圖4。

圖4 外文文獻關鍵詞聚類分析

2.1.2高頻關鍵詞中心性分析 中心性是測度節點在網絡中重要性的一個指標，CiteSpace中使用此指標來發現和衡量節點的重要性。一般而言，關鍵節點的點度中心性比較高，在整個網絡中所起的橋梁作用也很大[5]。在本研究中高中心性節點在一定程度上反映兒科用藥方面的研究熱點。

中文文獻高中心性關鍵詞與聚類結果表現基本一致，但也有新的關鍵詞出現。如表1所示，藥品說明書、超說明書用藥、不良反應具有高中心性及高頻率，進一步表明兒童用藥安全是國內研究者的研究重點，抗菌藥物的高中心性則表明兒童疾病中以感染性疾病居多，兒童是應用抗菌藥物最多的群體，因此在兒科用藥研究中關于抗菌藥物的研究也具有較高的熱度。

外文文獻高中心性關鍵詞與聚類得到的結果不同的是，高中心性關鍵詞反映出國外兒科研究的重點不僅著眼于pharmacokinetic(藥動學)、double blind trial(雙盲試驗)等有關新藥的開發及臨床前研究的關鍵詞，同時也有analgesia(鎮痛)、sedation(鎮靜)等關鍵詞。外文文獻關鍵詞中心性分析見表2。

2.2被引分析 中文文獻被引數前5位全都是關于臨床超說明書用藥的調查，這與關鍵詞分析結果一致，國內關于兒科用藥重點著眼于對臨床的數據挖掘，從而為合理用藥和安全用藥提出參考。中文文獻被引次數前5的文獻見表3。

外文文獻被引數前五位則顯得較為多元化。除排在第2位的極光激酶在兒童中的臨床前測試外，其他4篇與國內高被引文獻的研究有共同之處。可以看到不僅有兒童門診用藥的數據分析，還有對兒童與成人用藥相關數據的對比研究。外文文獻被引次數前5的文獻見表4。

表1 中文文獻關鍵詞中心性分析(≥0.05)

2.3熱點變遷分析 通過關鍵詞(Key word)進行共詞網絡分析，得到關鍵詞突發強度時間階段圖[7]。結果顯示，2010—2012年兒科用藥中文文獻突現詞主要集中在兒科處方和新生兒。兒童體內代謝系統未發育完全，因此不能將藥物簡單地通過減量用于兒童[8]，這一時期的文獻提出關于兒童用藥的特殊性。2013—2014年突現詞主要為抗菌藥物、劑量和兒童基本藥物。由于國內多數藥物沒有兒童劑型，當兒童患病給其服藥時，只能使用成人用藥品種[8]。臨床上存在將成人規格的劑型處方給兒科患者，按照年齡段或體質量減量，即分割片劑或膠囊劑內容物，這些操作不僅繁瑣，而且很難準確掌控劑量[9]。在臨床用藥中，不合理用藥較為突出的是抗菌藥物的濫用。據報道，治療小兒上呼吸道感染或普通感冒時，抗菌藥物使用率達90%以上[8]。這一時期2012年版《國家基本藥物目錄》發布，出現對基本藥物目錄中與兒童用藥有關內容的分析[10]。這個階段的研究主要從處方、合理用藥及藥物基本目錄三個方面進行兒科用藥相關的研究。2015—2017年突現詞為：非臨床安全性評價、用藥風險和規律。這一時期除繼續對兒童用藥的用藥風險與規律研究外，又進一步出現兒童用藥安全性研究。部分文獻通過對兒童用藥非臨床安全性評價的一系列體系的評估提出兒童用藥安全評價體系的思考[11]。2017—2019年以數據挖掘為主要突現詞，即對臨床用藥數據的統計分析。通過對關鍵詞聚類的timeline分析得到的時間線視圖與突現詞分析結果一致。中文文獻中引用前20的突現詞見圖5，中文文獻關鍵詞的時間線視圖見圖6。

表2 外文文獻關鍵詞中心性分析(≥0.05)

表3 中文文獻被引次數排前5位的文獻

對外文文獻的突現詞分析顯示，2009—2011年的突現詞為毒性(toxicity)和差錯(error)，這段時間國外的研究主要為兒科藥物使用中藥物錯誤的風險[12]的相關研究。2012年出現突現詞醫囑輸入(physician order entry)，即提出利用計算機化醫生醫囑錄入系統(COPE)作為減少用藥錯誤和由這些錯誤造成的傷害的策略[13]。此時國外研究致力于提高臨床醫生的效率與規范性，減少醫療過程中的差錯。2013年出現突現詞耐藥性(drug resistance)，由于抗菌藥物在兒童臨床使用時濫用，導致兒科感染的細菌抗微生物抗性變得更加普遍和復雜[14]。此時是對細菌產生的耐藥性進行研究。通過對關鍵詞聚類的timeline分析得到的時間線視圖顯示，近幾年國外關于兒科用藥的研究主要著眼于具體的病癥的藥物開發[15]。外文文獻中引用前20的突現詞見圖7，外文文獻關鍵詞的時間線視圖見圖8。

3 討論

本文運用CiteSpace4.0軟件從研究熱點和研究趨勢兩個方面對兒科用藥的中外文獻進行包括關鍵詞聚類和中心性分析、被引分析和熱點變遷分析在內的多方面、多角度研究。結果表明我國兒科用藥的研究熱點與趨勢與國外相比存在較大差異。

表4 外文文獻被引次數排前5位的文獻

圖5 中文文獻引用前20的突現詞圖

圖6 中文文獻關鍵詞的時間視圖

圖7 外文文獻引用前20的突現詞圖

研究熱點分析是從關鍵詞聚類分析、高中心性關鍵詞分析和高被引文獻三個方面切入。由關鍵詞聚類分析可以看出中文文獻的研究重點是兒科用藥的安全性與合理性的提升，而外文文獻則更加關注兒童和青少年群體中高發的多種病癥，研究重點是疾病風險和相關藥物。通過高中心性關鍵詞分析可以反映出國內關于兒科用藥的研究熱點是對臨床用藥規律進行分析，從而為臨床醫師在兒童患者藥物選擇上提供參考，提高兒童用藥合理性與安全性。而國外則更注重對兒童易患病癥進行藥物研究，包括對臨床前研究和藥物安全性的多方面研究。從高被引文獻結果可以看出，國內高被引文獻的研究內容較為單一，而國外的文獻則較為全面。

圖8 英文文獻關鍵詞的時間視圖

本研究結果可以看出，對于兒童用藥的研究，國內和國外的側重點均為臨床數據的分析，不同的是國外文獻還將眼光放在兒童藥品開發所需的臨床前數據，而國內相關研究較少。國內研究大量集中在對臨床用藥情況進行的分析，如對超說明書用藥情況和不良反應的研究。而國外的研究不僅有臨床用藥的分析[16]，還有國內文獻中出現很少的關于兒科用藥新藥開發的研究[17]。

研究趨勢的變化則是由突現詞和時間線視圖兩方面呈現，對篩選得到的文獻集進行上述分析發現我國兒科用藥的研究趨勢與國外的差異，主要體現在以下兩個方面：第一，我國兒科用藥研究多集中于臨床用藥情況分析。由于兒科用藥研發難度大，研發成本高，且臨床試驗過程復雜、試驗數據準確性存疑，造成兒童專用藥物的短缺，所以對于臨床上尚無專用藥的兒童疾病，醫生多使用成人用藥品種或開發其他手段進行輔助治療。而這些方法的選用多基于過往經驗，需要使用大量的臨床樣本進行分析考究。這里面就包括了在關鍵詞分析中顯示出極高頻率的兒科處方、用藥規律和超說明書用藥等研究重心。第二，我國關于兒科用藥開發的研究較少且發展緩慢。兒科用藥長期處于生產廠家少、品種少、適宜劑型少的“三少”局面。主要原因是兒童藥物劑型紛繁多樣，研發難度大、成本高、收益周期長，同時兒童用藥對輔料的安全性有更高要求。此外，兒科用藥的適用人群規模小于成人用藥，投入產出比相應也高于成人用藥。所以制藥企業開發該類藥物的積極性一直不高。針對兒科藥物研發面臨的困境，我國陸續出臺各項鼓勵政策。2011 年國務院發布的《中國兒童發展綱要(2011—2020 年)》提出“鼓勵兒童專用藥品研發和生產”。2012 年《國家藥品安全“十二五”規劃》提出“鼓勵罕見病用藥和兒童適宜劑型研發”[8]；2015 年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》將兒童用藥列入加快審評審批范圍。2016 年《總局關于解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》提出兒童用藥品且具有明顯臨床優勢的藥品注冊申請列入優先審評審批的范圍[18]。

綜上所述，國內對兒科用藥的研究集中在臨床用藥情況分析，對于兒科用藥開發的相關研究尚處于起步階段。相比而言，國外的研究在各個方面都有所發展。2016 年兒童用藥安全調查報告白皮書指出：我國兒童藥物不良反應率為12.5%，是成人的2倍，新生兒更是達到成人的4倍，兒童不合理用藥、用藥錯誤造成的藥物性損害更嚴重。鑒于國內兒科用藥現狀，國家應在鼓勵企業積極研發兒童專用劑型和規格，健全兒童用藥管理的相關制度，完善兒童臨床用藥規范，加大對兒童用藥安全宣傳等方面加強兒童用藥管理。同時，還應當在法律法規上對兒童用藥的研發者和生產者給予激勵，讓政策更好實施，讓企業實實在在享受到政策帶來的紅利[19]。