T淋巴細胞亞群水平對急性腦梗死后抑郁的預測價值

史莉瑾 張雪瑩 郭雙喜 杜 佳 徐 斌 伊婷婷

新鄉醫學院第一附屬醫院，河南 新鄉 453100

急性腦梗死作為中樞神經系統的常見病之一，是指由高血壓、高血脂、糖尿病、血栓形成等多種危險致病因素[1]導致局部腦組織區域血液供應障礙，導致供血動脈發生狹窄或阻塞，從而引起腦組織缺血、缺氧性壞死的急性損傷性病變。急性腦梗死具有患病率高、病情易進展且致死率高等特點，尤其既往有過腦卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)的患者，若未在急性期及時診斷和治療，可造成失語、情感心理障礙、偏癱等嚴重的并發癥，同時提高再次發生腦血管事件的風險，不僅增加了臨床治療難度，也嚴重影響患者的生命健康和生活質量[2]。近年來大量的臨床流行病學研究[3]發現，卒中后抑郁(PSD)已成為腦卒中常見的并發癥之一，其在卒中后1個月內的發病率高達17%～52%，是以情緒低落、興趣減退、思維遲滯為主要特征的嚴重情感障礙。目前有研究認為[4]，PSD的發生發展除了與社會-家庭-心理因素、神經遞質失衡等有一定關聯，腦梗死后誘導的機體局部炎性反應也參與其中，且國內外也已明確炎性反應的發生與多種免疫細胞水平升高密切相關[5]，同時由于腦梗死后主要表現為細胞免疫抑制，而T細胞亞群作為反映機體細胞免疫功能的重要血清學指標，其與腦血管疾病發生、發展的關系逐漸受到重視[6]。因此，早期全面、準確地對急性腦梗死患者的免疫學功能等相關指標進行評估，提供有效的疾病發展預測信息，及時觀察患者的反應，提高警惕性，盡早預防用藥，以最大程度地改善患者預后[7]。但目前國內較少關于T淋巴細胞亞群水平變化與PSD之間關系的報道，基于此，本次研究以急性腦梗死患者為觀察對象，探討卒中后非抑郁組和卒中后抑郁組患者的臨床資料與特征，并分析相關血清免疫學功能等指標水平的改變及臨床意義，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料研究對象為新鄉醫學院第一附屬醫院2018-10―2019-11收治的300例急性腦梗死患者。納入標準：(1)符合世界衛生組織/國際學會制訂的缺血性腦卒中診斷標準；(2)經頭顱CT或MRI檢查確認；(3)急性起病，病程<24 h；(4)患者及其家屬均了解此次研究并同意配合。排除標準：(1)伴有癡呆、意識障礙、非缺血性神經系統疾病者；(2)伴有腦腫瘤、腦外傷等病史者；(3)伴有心肝腎等重要臟器功能障礙者；(4)合并嚴重免疫系統或造血系統等原發性疾病者。根據漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17項)評分分為卒中后非抑郁組(HAMD評分<7 分)153例和卒中后抑郁組(HAMD評分≥7 分)147例。選取同期健康體格者150例為對照組。3組一般資料比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2檢測方法所有研究對象確診后10 d，采集空腹靜脈血2 mL置于含有乙二胺四乙酸(EDTA)鉀的塑料試管中，置于4 ℃冰箱中保存，48 h內檢測，采用流式細胞儀技術分別檢測外周血T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平的變化。試劑盒由美國Becton-Dickinson有限公司提供，儀器使用FACS Calibur流式細胞儀，均嚴格按照說明書進行操作；同時采用美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS)對患者神經系統功能進行評估；采用日常生活活動能力量表(Barthel)評價患者日常活動能力；采用簡易精神狀態量表(MMSE)對患者認知功能進行評價。所有量表的評估均由2名以上?？漆t師協助完成，測試3次，最終結果取平均數。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of 3

1.3觀察指標(1)比較3組外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平；(2)進行T淋巴細胞亞群相關性分析及多元線性回歸分析；(3)應用受試者操作特征(ROC)曲線評價T淋巴細胞亞群水平預測PSD的準確性。

2 結果

2.1 3組外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較與健康對照組相比較，卒中后非抑郁組和卒中后抑郁組外周血CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高(P<0.05)；與卒中后非抑郁組相比較，卒中后抑郁組CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較Table 2 Comparison of CD4+，CD8+ and CD4+/CD8+levels in peripheral blood of three

2.2 T淋巴細胞亞群相關性分析及多元線性回歸Pearson相關分析顯示，外周血CD4+/CD8+與年齡(r=0.43，P=0.12)、性別(r=0.39，P=0.22)、高血壓(r=0.28，P=0.38)、冠心病(r=0.30，P=0.26)、糖尿病(r=0.57，P=0.34)、梗死部位情況(r=0.53，P=0.31)無相關性，而與 NIHSS評分(r=-0.25，P=0.00)、Barthel指數(r=-0.24，P=0.00)、MMSE評分(r=-0.19，P=0.01)呈負相關。以CD4+/CD8+為因變量，以NIHSS評分、Barthel指數和MMSE評分為自變量，進行多元逐步回歸分析，結果顯示NIHSS和MMSE評分與CD4+/CD8+比值獨立相關，回歸方程=0.42-0.02×NIHSS評分-0.01×MMSE評分(P<0.05)，提示NIHSS和MMSE評分是CD4+/CD8+水平的獨立影響因素。見表3。

表3 T淋巴細胞亞群相關性分析及多元線性回歸分析Table 3 Correlation Analysis and multiple linear regressionanalysis of T lymphocyte subsets

2.3 T淋巴細胞亞群預測PSD的ROC曲線以PSD為因變量，以外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平為自變量，進行Logistic回歸分析，然后以預測概率做ROC曲線，得到T淋巴細胞亞群預測PSD發生發展的敏感度和特異度達到94%和75%。見圖1。

圖1 T淋巴細胞亞群預測PSD的ROC曲線Figure 1 ROC curve of T-lymphocyte subsets predicting PSD

3 討論

急性腦梗死為臨床中發病率較高的一種腦組織損傷性疾病[8]，流行病學調查表明[9-10]，受人們生活節奏的加快、精神壓力加大等因素影響，PSD的發病率呈逐漸上升趨勢，是影響患者預后和生活質量的重大不良事件。急性腦卒中患者往往具有病情發展快、并發癥多等特點[11]，而PSD的發生發展加大了患者的心理壓力并影響社會功能，進一步加重患者神經功能障礙，降低日常生活能力，誘導不良情緒的積聚，增加病情的復雜性和復發率。大量研究[12]認為，除了由身體疾患引起的抑郁情感障礙這一外源性反應性學說以外，神經遞質學說也揭示了急性腦梗死在導致腦組織損傷的同時，也損傷了神經內分泌功能，從而引發以中樞神經遞質為基礎的內分泌系統紊亂[12]。且越來越多的臨床實踐表明[13-14]，在環境應激和病理情況下，許多疾病的臨床表現、發生發展及轉歸與細胞免疫相關，腦梗死后誘發的局部炎性反應也包括多種免疫細胞參與?，F代免疫學觀點也認為[15-16]，細胞免疫功能狀態與神經-內分泌結構和功能密切相關，特別是下丘腦-垂體功能單位軸，缺血性損傷可間接導致兼有神經元和內分泌細胞的下丘腦功能紊亂，進一步介導機體細胞免疫障礙，在一定程度上增加高危患者的PSD發生風險。因此，早期對機體免疫功能水平評估，及時實施有效的生化指標監測，可有助于PSD患者的病情評估和疾病診斷，且可為患者近期預后提供預測信息，對疾病的轉歸有積極意義。

既往研究證明[17-19]，T淋巴細胞在調節機體細胞方面具有重要作用，免疫功能的平衡可有效改善腦組織神經內分泌功能，減少相關炎癥標記物的過度表達，有助于預防和降低患者神經、精神活動的改變和惡化。相關文獻報道表示[20-22]，免疫功能的失調對急性腦卒中的病情進展及復發有促進作用，應該重視其在PSD發生發展的水平變化。本研究顯示與健康對照組相比較，卒中后非抑郁組和卒中后抑郁組外周血CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高；與卒中后非抑郁組相比較，卒中后抑郁組CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，CD8+水平明顯升高，提示腦組織損傷可在一定程度上降低患者免疫功能，考慮可能是局部炎性反應、氧自由基釋放、缺血性損傷等擾亂了下丘腦-垂體-腎上腺軸的負反饋調節功能，引起糖皮質激素等內分泌功能紊亂，導致一定程度的免疫抑制。本文結果與KARIC等[23-24]研究結論一致，進一步顯示T淋巴細胞水平與神經功能障礙程度相關，其具體機制還有待進一步證實。免疫功能障礙是神經精神性損傷、缺血性腦梗死等心腦血管事件發生的獨立危險因素之一，本研究Pearson相關分析顯示，外周血CD4+/CD8+與NIHSS評分(r=-0.25，P=0.00)、Barthel指數(r=-0.24，P=0.00)、MMSE評分(r=-0.19，P=0.01)呈負相關。以CD4+/CD8+為因變量，以NIHSS評分、Barthel指數和MMSE評分為自變量，進行多元逐步回歸分析，結果顯示NIHSS和MMSE評分與CD4+/CD8+比值獨立相關，提示NIHSS和MMSE評分是CD4+/CD8+水平的獨立影響因素，進一步說明PSD患者外周血T淋巴細胞亞群水平與神經精神功能狀態有關，考慮是由于組織的缺血性損傷或神經功能障礙導致機體神經內分泌紊亂及免疫失衡，免疫失衡又導致神經內分泌紊亂，引起患者神經、精神活動改變，形成神經-內分泌-免疫功能的惡性循環[25-28]。

研究顯示，T淋巴細胞亞群水平紊亂會刺激氧化應激損傷及炎癥反應，加重神經內分泌功能，同時臨床中檢測其水平變化對PSD診治有一定幫助[29-30]。因此，本研究以PSD為因變量，以外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平為自變量，進行Logistic回歸分析，然后以預測概率做ROC曲線，得到T淋巴細胞亞群預測PSD發生發展的敏感度和特異度達到94%和75%，證實了T淋巴細胞亞群水平紊亂可能與神經精神功能狀態的基礎病理有關，可有效反映病變程度和神經功能負荷變化，且明確了T淋巴細胞亞群在預測PSD發生發展的的作用，將為其早期診斷、治療及預防提供新的臨床思路，有利于及時調整治療策略，對患者病情的發展和預后做出更為準確的判斷[31-33]。

外周血T淋巴細胞亞群水平變化均參與了PSD患者的發生發展，且CD4+/CD8+水平與腦卒中后神經精神功能狀態呈負相關，可有效反映病變程度和神經功能負荷變化，臨床可作為早期評估和預測患者神經精神功能狀態、減少不良心腦血管事件復發及心理疾病發生的新手段，有利于更準確判斷患者的病情和預后，及時有效地對患者進行早期干預。