25-羥維生素D3 Hcy LDL與無癥狀性腦梗死患者頸動脈斑塊的關系分析

馮 微 張 煒 李建玲 許風雷 羅 瑞 高 文 梁文寶

克拉瑪依市中心醫院，新疆 克拉瑪依 834000

無癥狀性腦梗死(silent brain infarction，SBI)是指既往無腦卒中或TIA史，頭顱CT或MRI發現有腦梗死灶或腦軟化灶且與腦血管分布一致，而臨床上沒有與病灶相關的神經功能缺損癥狀和體征[1-3]。SBI極易被忽略，因其無任何臨床癥狀或僅有非常隱匿的臨床癥狀，繼而進一步發展為癥狀性腦梗死，給患者、家庭及社會帶來巨大的負擔。25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25(OH)D3]可反映體內維生素D水平和活性，維生素D是人體中所需的重要營養物質之一，維生素D的基本作用為調節人體的鈣磷代謝，維生素D的作用有預防骨質疏松，此外維生素D還參與人體許多的病理生理過程，包括免疫反應、炎性反應、血糖代謝、血脂代謝等，所以推測低維生素D血癥可能參與動脈粥樣硬化的形成。最近一些研究發現[4-5]低維生素D血癥也是導致臨床心腦血管疾病增加的危險因素，導致腦梗死的發生、發展，影響預后。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是蛋氨酸代謝過程中的中間產物，亞甲基四氫葉酸還原酶(methleneterahudrofolate reductase，MTHFR)即蛋氨酸循環中影響Hcy代謝的關鍵酶，近年相關研究[6]認為高同型半胱氨酸血癥是癥狀性腦梗死的獨立危險因素。癥狀性腦梗死由多種致病因素引起，除傳統的危險因素外，研究發現維生素D缺乏、Hcy升高可導致腦梗死風險增大，25-羥維生素D3、Hcy在癥狀性腦梗死中研究較多[7-10]，但在SBI領域的研究甚少。提高對SBI的早診斷、早治療，可很大程度降低癥狀性腦梗死的發生率，對于改善患者的生活質量具有重要意義。本研究通過回顧性分析SBI常見危險因素之外的25-羥維生素D3、Hcy、勁動脈易損斑塊、勁動脈穩定斑塊的關系。以期通過25-羥維生素D3、Hcy與SBI患者動脈硬化斑塊相關性進行評估，進而為克拉瑪依及周邊地區SBI患者的治療提供依據。

1 資料和方法

1.1研究對象選擇2014-01—2020-02在克拉瑪依市中心醫院明確診斷為SBI患者115例為SBI組，再選取同期年齡、性別與SBI組相匹配的123例健康者為非SBI組。SBI組與非SBI組人口統計學和臨床資料見表1。

納入標準：(1)年滿18周歲且愿意配合行顱腦MRI、勁動脈超聲、Hcy檢測、25-羥維生素D3、血脂等；(2)神經系統檢查無異常；(3)理解并同意參與此項研究。

排除標準：(1)有嚴重心臟、肺部、肝臟、腎臟疾病或惡性腫瘤者；(2)有惡性貧血和甲狀腺功能低下者；(3)服用抗癲癇藥、左旋多巴、B族維生素、利尿藥者；(4)有各種神經系統疾患者，包括癥狀性腦梗死、神經系統變性病、代謝性疾病、遺傳性疾病、退行性病變等；(5)不能完善頭顱MRI者，如支架、鋼板、鋼釘等金屬植入、起搏器植入等。

使用統一規范的登記表按編號收集所有研究對象的基本信息，包括所有研究對象的年齡、性別、是否有高血壓史、是否有糖尿病史、是否有吸煙史、是否有飲酒史。按照中國無癥狀腦梗死診治共識指南標準[1-2]分組。

1.2研究方法

1.2.1 血漿Hcy水平及血脂(TC、TG、HDL、LDL)測定：采集所有研究對象空腹靜脈血2 mL，Hcy、TC、TG、HDL、LDL的測定由固定化驗員使用西門子ADVIA 1800全自動生化分析儀通過循環酶法試劑盒進行測定。

1.2.2 25-羥維生素D3水平測定：所有研究對象均采集3 mL靜脈血，采用化學發光免疫分析法檢測血清25(OH)D3水平。所有操作由專業技師按試劑盒操作說明進行。

1.2.3 頭顱MRI：所以研究對象使用同一臺3.0T磁共振機進行常規頭顱檢查。所有MRI的判讀分別由2名神經內科醫生和1名對病史不詳的影像科醫生獨立完成，診斷結果不一致時，應由更高一級主任醫師進行重新判斷。

1.2.4 勁動脈超聲：受檢者均保持平臥位，完全暴露頸部，使用德國西門子公司的彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率控制5～10 MHz進行切面掃描。

2 結果

2.1臨床資料SBI組與非SBI組在高血壓、糖尿病、TG、HDL、LDL吸煙、飲酒、動脈硬化斑塊(穩定斑塊及易損斑塊)、25-羥維生素D3、Hcy水平方面差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 SBI組與非SBI組人口統計學和臨床資料Table 1 Demographic and clinical data of SBI group and non-SBI group

2.2 SBI患者勁動脈無斑塊組、穩定斑塊組、易損斑塊組25-羥維生D3、Hcy、TG、TC、HDL、LDL比較SBI組115例，通過勁動脈超聲篩選分為無斑塊組(53例)、穩定斑塊組(14例)、易損斑塊組(48例)，LDL在易損斑塊組>穩定斑塊組>無斑塊組，差異有統計學意義(P=0.015)。25-羥維生素D3水平在易損斑塊組<穩定斑塊組<無斑塊組，差異有統計學意義(P=0.021)。Hcy在易損斑塊組>穩定斑塊組>無斑塊組，差異有統計學意義(P=0.002)。見表2。

2.3 SBI組患者25-羥維生素D3與TC、TG、HDL、LDL、Hcy的相關性SBI患者25-羥維生素D3水平與Hcy、TC、TG、LDL水平呈負相關，與HDL水平呈正相關。25-羥維生素D3水平與LDL、Hcy水平均呈負相關(r=-4.356，P=0.015；r=-0.276，P=0.003)。見表3。

3 討論

SBI是一種起病隱匿，相對癥狀性腦梗死，SBI病灶小，無癥狀或癥狀輕微，更容易被大眾所忽視，隨著影像學技術的廣泛應用和發展，越來越多的SBI病例被人們所知曉和重視。研究證實SBI臨床上并非絕對無癥狀，患者可以出現認知功能下降、精神障礙等非特異表現[11-15]。SBI出現癥狀性腦梗死風險比非SBI大。目前研究認為SBI發病機制仍不清楚[16]。

表2 3組25-羥維生素D3和Hcy比較Table 2 Comparison of 25-hydroxyvitamin D3 and Hcy among the three

表3 SBI組25-羥維生素D3與TC、TG、HDL、LDL、Hcy的相關性Table 3 Correlation between 25-hydroxyvitamin D3 and TC，TG，HDL，LDL，Hcy in SBI group

SBI發病機制可能與癥狀性腦梗死相似，但并非完全一樣，SBI機制尚需研究。SBI受多種因素的影響[17-20]，年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等均已被發現與SBI存在相關性，與本研究結果基本一致。隨著人們對癥狀性腦梗死越來越多的研究，也將越來越焦點逐漸聚集在SBI。25-羥維生素D3及HHcy是癥狀性腦梗死非常見危險因素，SBI患者的非常見危險因素是否與癥狀性腦梗死相同，尚需進一步探索。

人體維生素D在血液循環中的主要存在形式是25-羥維生素D3[21]。維生素D除參與調節人體的鈣磷代謝、促進骨骼生長外，還具有廣泛的骨外生物學作用，如下調并抑制人體的腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，增加胰島素敏感性，抑制炎癥反應，保護血管內皮，抗氧化應激，調節免疫，改善血小板高聚集狀態，抑制血栓形成，通過NR3A-MEK/ERK-CREB通路，保護大腦免受缺血再灌注損傷等。25-羥維生素D3水平降低可能是癥狀性腦梗死發病的潛在危險因素[22-23]。相對于25-羥維生素D3和癥狀性腦梗死發病的相關性研究，25-羥維生素D3和SBI發病的相關性研究較少。由于不同緯度地區的人群接受不同光照長度和光照強度，人體維生素D平均水平會有不同。本研究顯示，與無斑塊組相比較，穩定斑塊組和易損斑塊組患者血清活性維生素D水平明顯降低，也證實了人體內25-羥維生素D3下降會直接或間接導致動脈粥樣硬化的形成，與上訴研究結果一致。因此適當增加日曬以及維生素D的攝入量是一種預防腦血管病簡便易行的方法。

Hcy是腦卒中的獨立危險因素[24]。血漿Hcy升高的常見原因是維生素B12和葉酸缺乏，HHcy參與腦血管病變的確切機制尚不完全清楚，HHcy在氧自由基介導的氧化應激反應中造成血管內皮損傷，繼而導致更多的血管平滑肌細胞出現增殖并形成泡沫細胞，促使動脈粥樣硬化斑塊的形成，并激活血小板的聚集，增加凝血因子活性，影響組織型纖溶酶原激活物的結合，繼而促進血栓形成，最終造成腦卒中的發生。腦卒中伴HHcy者占腦卒中人群的一半以上，且Hcy越高，腦梗死的發病率越高[25-26]。當Hcy濃度升高5 μmol/L，腦血管病的發病率增加20%～40%，如果較原來濃度降低3 μmol/L，腦卒中的發病率下降24%[27]。美國腦卒中一級預防指南將HHcy作為預防腦卒中的潛在的可逆危險因素之一[28]。有研究證實Hcy與腦血管病的嚴重程度呈正相關[29]。國內亦有對照研究顯示不穩定性斑塊組患者的Hcy水平及HHcy的發生率較穩定性斑塊組明顯升高[30-32]，提示Hcy還是斑塊不穩定性的危險因素，與本研究結果一致，所以在臨床實踐中可通過補充葉酸和維生素B12治療高Hcy血癥，以降低腦卒中發生率。

SBI增加了癥狀性腦梗死、神經認識功能障礙、精神疾病發生率的風險，因此，積極干預早期治療顯得尤為重要，且ACI的治療被認為是腦梗死開始治療的最佳時期。SBI患者頸動脈斑塊的形成與低水平25-羥維生素D3、高水平Hcy、高LDL相關，25-羥維生素D3水平、Hcy、LDL可作為SBI患者臨床初篩易損斑塊的血清生物學標志物，為臨床提供有效的篩查指標。因此通過超聲檢測SBI患者頸動脈粥樣斑塊情況，及早發現動脈粥樣硬化，從而盡早補充維生素D、應用調脂藥、降低Hcy藥物是防治頸動脈硬化、狹窄及降低心腦血管事件的有效途徑之一，故本研究結果有重要的應用價值，但尚需更多設計良好的大型前瞻性研究和臨床隨機對照試驗進一步驗證。隨著人們對SBI的重視，腦血管疾病的防治會迎來新的時代。