亞低溫對重型顱腦損傷患者血清神經元特異性烯醇化酶 內皮素-1及Tau蛋白水平的影響

彭月麗 孫榮青

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

重型顱腦損傷是一種常見疾病，在所有創傷性顱腦損傷中占據第2位，但致殘疾、致死率居第1位。相關臨床統計顯示，中國每年出現顱腦創傷患者約60萬，最終死亡占16%～18%，因此采取科學、有效的治療方式能明顯改善重型顱腦損傷患者的預后[1-2]。血清神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神經元和神經內分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶，其在腦組織的細胞中活性最高，是神經細胞能量代謝的關鍵酶[3-5]。研究顯示神經內分泌組織相關的腫瘤患者血清NSE水平顯著升高，NSE水平升高與腫瘤臨床分期及疾病進展有較強的相關性[6]，但與小細胞肺癌的腦轉移及轉移部位無明顯相關性，盡管如此，其診斷的靈敏度及特異性均很高，近年來研究發現NSE也是中樞神經系統損傷的敏感性和特異性生化標志物，在病情監測、復發預測及療效評估方面均有重要的臨床意義[7-8]。神經細胞損傷后NSE可釋放進入腦脊液，通過血-腦屏障進入血液循環，因此其與腦水腫、腦外傷的病理生理過程具有密切聯系。內皮素-1(endothelin-1，ET-1) 也可參與多種病理過程，如顱腦損傷的發生、發展及轉歸，是反映腦細胞功能的敏感指標。顱腦創傷后腦組織遭到破壞，刺激血管內皮細胞分泌大量ET-1，引起機體血清中ET-1水平顯著上升[9]。Tau蛋白是一種微管相關蛋白，腦細胞中Tau蛋白的作用為促進微管蛋白的聚合、維持微管結構的穩定，已有研究報道Tau蛋白與創傷性顱腦損傷的病情嚴重程度有顯著相關性，同時可對患者的預后作出判斷[10-11]。

亞低溫治療具有腦保護的作用，是一種通過物理方式使患者的體溫降到預期水平，從而達到治療疾病的目的。研究報道亞低溫治療在減輕腦水腫、降低顱內壓、保護血腦屏障、增加腦灌注等方面均有明顯優勢[12]。本次研究對重型顱腦損傷患者應用亞低溫治療的患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平進行分析，探討亞低溫治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2018-07—2019-07鄭州大學第一附屬醫院治療的重型顱腦損傷患者120例為研究對象，使用隨機數字法將所有患者分為觀察組、對照組。觀察組60例，男35例，女25例，年齡19～70歲，平均42.35歲。對照組60例，男36例，女24例，年齡20～70歲，平均42.37歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)顱腦損傷后24 h內入住醫院ICU，如急性腦血管疾病、顱腦外傷、顱腦術后；(2)頭顱CT/CTA檢查明確診斷為顱腦損傷；(3)GCS評分3～8分；(4)APACHE-Ⅱ評分<12分；(5)彌漫性腦損傷伴廣泛腦水腫及高ICP者；(6)丘腦下部損傷或伴持續性中樞高熱者。

排除標準：(1)年齡<18周歲或>70周歲；(2)合并全身衰竭期、低血壓休克尚未糾正或伴嚴重心功能不良者；(3)嚴重多發傷患者；(4)合并惡性腫瘤、血液系統疾病患者；(5)初步診斷腦死亡患者。

1.3方法對照組應用常規方式治療，降低患者顱內壓，采取脫水、營養腦細胞等治療措施，同時維持水電解質平衡、調控血壓以及抗感染治療，對需要機械通氣患者使用呼吸機支持治療。觀察組在對照組治療基礎上采用亞低溫治療，使用醫用自動調溫水循環冰毯機、冰帽、藥物，使患者直腸溫度在4～12 h內降至35 ℃以下，維持在33～34 ℃。對于昏迷程度較為嚴重，同時伴呼吸系統并發癥的患者進行早期氣管插管，使用呼吸機維持患者呼吸，在低溫過程中對患者體溫、肌張力、血壓、心率進行密切監測，低溫維持5 d，使用自然復溫法，每隔5 h復溫1 ℃，12～20 h將患者直腸溫度恢復至36～37 ℃[3]。

1.4觀察指標對比2組患者治療前后血清NSE、ET-1、Tau蛋白水平以及治療半年后預后情況。采集治療前、治療1周后患者3 mL外周靜脈血，離心處理后(速率：1 000 r/min，溫度：4 ℃，時間：10 min)，分離血清，保存于—20 ℃環境下，使用全自動化學發光免疫分析儀檢測血清NSE以及ET-1，使用酶聯免疫吸附法檢測血清Tau蛋白水平。預后情況分為良好、中殘、重殘、植物生存狀態以及死亡。

2 結果

2.1 2組治療前后血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平對比治療前2組患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療1周后觀察組患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者預后情況對比觀察組患者中殘、重殘以及植物生存狀態人數對比無明顯差異(P>0.05)，預后良好率顯著高于對照組，病死率顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 討論

重型顱腦損傷患者繼發嚴重的腦細胞水腫，引起顱內高壓，因此如何采取有效措施緩解顱內壓過高是減少死亡的重要措施[13]。研究顯示去骨瓣減壓術能夠有效緩解患者的自主神經功能恢復，降低患者的病死率，但臨床中也存在不少患者術后腦功能恢復不佳、遠期預后不良的結局[14-15]。目前臨床對該方法治療顱腦損傷的條件、機制均有較為深刻的認識，具有較為完整的方法以及理論基礎。亞低溫治療預后不良的重要因素為治療過程中出現并發癥，因此需要解決的問題是如何廣泛地使用亞低溫治療[16-18]。亞低溫輔助治療顱腦外傷患者的機制包括：(1)減少NO合酶的活性，從而減少NO的合成，減輕NO的組織損傷作用[19]；(2)降低腦代謝率，減少腦損傷后腦細胞的氧消耗，從而減輕腦損傷[20]；(3)抑制神經遞質的釋放，減少腦細胞內乳酸堆積，減輕細胞的代謝性酸中毒[21]；(4)增加神經元蛋白的合成，減少神經元壞死和凋亡，促進細胞間信號傳導的恢復，同時降低彌漫性軸索損傷[22]。

表1 2組治療前后血清NES、ET-1以及Tau蛋白水平對比Table 1 Comparison of serum NES，ET-1 and Tau protein levels before and after treatment in the two

表2 2組患者預后情況對比 [n(%)]Table 2 Comparison of the prognosis of thetwo groups [n(%)]

當患者顱腦受損時，神經髓鞘崩解以及神經元壞死，導致細胞質中NSE進入患者腦脊液中，通過受損血-腦屏障進入血液，使患者血清中NSE水平增加，所以在腦損傷的早期NSE水平迅速上升。隨著腦組織病理以及生理的變化，患者血液及腦脊液中NSE水平降低或上升直到正常為止[23-25]。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，是神經元損傷的標志酶，其在腦組織細胞中的活性最高，其次是外周神經及神經內分泌組織[26-27]，所以其可作為反映腦組織損傷程度特異性的指標。當神經元受損時，NSE大量進入血液，患者血液中NSE水平迅速增高，血清中NSE水平越高，表示患者血-腦屏障以及神經元損傷越嚴重[28-29]。本研究顯示，亞低溫治療1周后觀察組血清NSE水平較對照組急劇下降，表明亞低溫治療可抑制內源性有害因子的產生，改善腦循環，保護腦組織營養代謝。

ET-1是一種多肽血管活性物質，且廣泛存在于各種組織和細胞中，人體腦部微血管內皮細胞、神經元以及神經膠質細胞均能產生ET-1，當患者出現腦外傷時，交感神經興奮性增強，導致釋放的循環兒茶酚胺類物質急劇增加，外周血管強烈收縮，刺激細胞合成與釋放ET-1增加[29]；另外，腦水腫增高了顱內壓，腦灌注壓降低，同時缺氧、缺血會刺激血管內皮細胞、神經元以及神經膠質細胞產生ET-1，說明ET-1參與了腦損傷的發生、發展[30-31]。研究發現ET-1在腦血管張力調節方面起血管舒張和收縮作用，顱腦損傷的程度越重，血管內皮合成、釋放ET增加，導致ET-1水平顯著升高[30]。ET-1可促使腦血管痙攣，還可造成繼發性腦損傷。ET-1水平的升高與顱腦外傷后血管緊張素、凝血酶的增多、內皮細胞分泌增加ET合成有關。因此，顱腦外傷患者血漿ET-1水平極度升高時預示著患者預后不良及死亡的風險增大。本研究顯示亞低溫治療后顱腦外傷患者的血清ET-1水平明顯降低，明顯減輕腦損傷的程度，使患者預后得到改善。

Tau蛋白是一種小分子質量神經元微管相關蛋白，主要存在于神經元軸突，對微管穩定性具有維持作用，促進微管形成，是重要神經支架蛋白。當神經受損時，Tau蛋白出現降解，其血清水平會增加，與患者腦神經損傷程度呈正相關。顱腦外傷發生后，機體出現不同程度的軸索損傷，引起中樞神經軸索斷裂，鈣離子超載，氧自由基增多，細胞能量代謝障礙，導致創傷性腦積水[32]。軸索損傷后軸突中的Tau蛋白釋放增加，導致血液中Tau蛋白水平上升，隨著腦水腫的加劇，其水平逐漸升高，因此血清Tau蛋白與患者的預后有明顯相關性。亞低溫治療通過物理方式使患者體溫降至32～35 ℃，能夠減少腦組織的能量消耗，增加腦組織對缺氧、缺血的耐受力，降低內源性物質釋放、產生，避免出現繼發性神經元壞死、顱內壓增高以及腦水腫等，對血-腦屏障具有保護作用，降低腦腫脹出現率[14-15]。本次研究中治療1周后觀察組患者血清Tau蛋白水平均明顯低于對照組(P<0.05)，同時預后良好率明顯高于對照組(P<0.05)，病死率明顯低于對照組(P<0.05)，可能與亞低溫治療能夠降低彌漫性軸索損傷程度有關。因此，對于重型顱腦損傷患者，亞低溫治療能夠明顯降低血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平，可能與減輕細胞結構的破壞、避免神經元凋亡、穩定細胞膜結構、促進腦細胞修復、提升腦血流的作用有關，表明亞低溫治療能夠改善重型顱腦外傷患者的預后，值得臨床推廣。