高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦梗死后患者注意障礙的療效分析

張延玲 陸善恒 黃嘉裕 吳 娟 薛 麗 江文宇

廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院，廣西 南寧 530021

腦卒中是目前世界上致死或致殘的第三大病因[1-2]，其中缺血性腦卒中占70%。注意功能障礙是卒中后常見的并發(fā)癥之一，也是臨床上一大難題。注意功能屬于認(rèn)知功能，是高級(jí)認(rèn)知功能過程，但以往人們只關(guān)注腦梗死后運(yùn)動(dòng)障礙，對(duì)其認(rèn)知障礙關(guān)注相對(duì)較少[3-4]，對(duì)注意障礙的研究則更少。梗死后注意障礙不僅對(duì)患者認(rèn)知功能造成不良影響，也嚴(yán)重影響了肢體運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[5]，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。雖然常規(guī)認(rèn)知訓(xùn)練及藥物治療對(duì)梗死后注意障礙有一定療效，但是治療效果不夠理想。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)利用脈沖磁場作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，進(jìn)而影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，通過局部或遠(yuǎn)隔部位神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化，實(shí)現(xiàn)功能重塑[6]。最近的一項(xiàng)研究報(bào)告了在癡呆患者的背外側(cè)前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)上應(yīng)用高頻rTMS對(duì)改善認(rèn)知的益處[7]，同時(shí)rTMS在抑郁、帕金森、癲癇和慢性疼痛等各種神經(jīng)精神疾病的患者中也得到廣泛的臨床應(yīng)用。研究報(bào)道經(jīng)顱磁刺激治療能夠改善腦梗死后的注意障礙[8]，然而rTMS的療效與一般康復(fù)治療及認(rèn)知訓(xùn)練等因素之間的關(guān)系還不清楚。在此背景下本研究在一般康復(fù)訓(xùn)練和認(rèn)知訓(xùn)練的基礎(chǔ)上，加以5～8 Hz高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，觀察高頻rTMS對(duì)腦梗死后患者注意障礙的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2018-05—2019-05在廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院住院的82例腦梗死患者為研究對(duì)象，腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《2018急性缺血性腦卒中早期管理指南》制定的缺血性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018 AHA/ASA發(fā)布的急性缺血性卒中的早期管理指南制定的腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)頭顱MRI檢查證實(shí)；(2)初次發(fā)病，年齡27～72歲，右利手；(3)病程1～6個(gè)月，生命體征平穩(wěn)，癥狀無進(jìn)展；(4)經(jīng)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表及數(shù)字廣度測驗(yàn)評(píng)估后證實(shí)存在注意功能障礙；(5)無精神科疾病，無交流障礙，可配合完成量表測評(píng)；(6)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且所有患者自愿參加并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非首次發(fā)病者；(2)病情不平穩(wěn)，臨床癥狀持續(xù)進(jìn)展；(3)體內(nèi)有心臟起搏器、心臟支架、顱骨缺損者；(4)有癲癇病史或癲癇病家族史者，發(fā)病前合并有認(rèn)知障礙，既往有精神疾病病史者；(5)有精神類藥物濫用史；(6)合并長期大量酗酒導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷，或有其他嚴(yán)重的軀體疾病；(7)存在嚴(yán)重的聽力、視力下降或語言障礙不能配合評(píng)估者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將82例患者分為真刺激組和假刺激組，每組46例，其中假激組在治療過程中脫落10例，最終入組為36例。治療前2組患者性別、年齡組成及受教育年限、MoCA評(píng)分一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general information of patients inthe 2 groups

1.2方法2組均進(jìn)行一般腦梗死康復(fù)及認(rèn)知功能訓(xùn)練。一般康復(fù)治療1次/d，40 min/次，每周5 d，共治療3周。認(rèn)知功能訓(xùn)練1次/d，30 min/次。每周治療5 d，共治療3周。真刺激組在一般腦梗死康復(fù)及認(rèn)知訓(xùn)練基礎(chǔ)上加用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。假刺激組每日進(jìn)行患側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)假刺激，將刺激線圈與顱骨垂直，使患者能聽見機(jī)器聲，但不會(huì)產(chǎn)生治療效應(yīng)[9]。

1.2.1 一般腦梗死康復(fù)訓(xùn)練：包括偏癱側(cè)肌力和肌肉耐力訓(xùn)練、維持關(guān)節(jié)活動(dòng)度訓(xùn)練、坐位或站立平衡訓(xùn)練、患側(cè)肢體協(xié)調(diào)性訓(xùn)練、步態(tài)訓(xùn)練。

1.2.2 認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練：包括記憶力訓(xùn)練、邏輯推理能力訓(xùn)練、注意力訓(xùn)練、定向力訓(xùn)練、執(zhí)功能訓(xùn)練、計(jì)算力訓(xùn)練，視知覺和空間知覺訓(xùn)練。

1.2.3 高頻rTMS治療：采用依瑞德磁場刺激儀，型號(hào)：YRD CCY-IA。高頻rTMS刺激治療參數(shù)如下：①首次治療前將表面電極置于右手拇短展肌上，用TMS刺激對(duì)側(cè)手區(qū)，以10次連續(xù)刺激中有5次及以上能引發(fā)對(duì)側(cè)靶肌MEP波幅>50 μV的最小刺激強(qiáng)度，確定每位患者靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold，RMT)[10]，設(shè)置磁刺激強(qiáng)度為80%閾值。②刺激部位為患側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，參考腦電圖10-20電極分布系統(tǒng)，定位經(jīng)顱磁刺激部位。③磁刺激線圈為∞字形，手柄與矢狀面成45°。④每天給予患側(cè)DLPFC 5～8 Hz高頻磁脈沖刺激600～800次，20 min/次，1次/d，每周5 d，共連續(xù)治療3周。

1.3評(píng)定指標(biāo)每一項(xiàng)量表均由同一評(píng)定者進(jìn)行，評(píng)定者在評(píng)定前接受專業(yè)培訓(xùn)。

1.3.1 MoCA量表檢查：2組患者分別于治療前后進(jìn)行MoCA量表測試：MoCA涉及的認(rèn)知領(lǐng)域包括視空間/執(zhí)行功能、命名、延遲記憶、注意、語言、抽象思維、定向，共30小項(xiàng)，總分30分，其中針對(duì)注意功能的總分為6分，注意功能得分≤4分，提示注意功能受損[11]。

1.3.2 事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)P300檢測：在治療前后，由專業(yè)人員給2組患者進(jìn)行ERP P300潛伏期、波幅檢測。受試者全身放松、閉目、保持清醒。使用腦電圖進(jìn)行ERP P300潛伏期與波幅的檢測，設(shè)備型號(hào)：Nicolet EEG，電極按10-20國際腦電記錄系統(tǒng)放置。用一次性針電極，安置于Pz，左耳垂為參考電極(A1、A2)。實(shí)驗(yàn)采用Oddball范式，通過耳機(jī)給予聲音刺激，刺激強(qiáng)度為80 dB。靶刺激以20%的概率隨機(jī)穿插于非靶刺激中，非靶刺激以80%的概率隨機(jī)出現(xiàn)，共疊加100次/分，分析時(shí)間為刺激后1 000 ms以內(nèi)[12]。

1.3.3 數(shù)字廣度測驗(yàn)：數(shù)字廣度測驗(yàn)：分為2個(gè)測驗(yàn)：順背和倒背。順背10個(gè)數(shù)字串，倒背9個(gè)數(shù)字串，所有受試者均從第1項(xiàng)開始，每項(xiàng)兩試，兩試均失敗停止，按通過的數(shù)字位數(shù)計(jì)分，以完成的最多的數(shù)字個(gè)數(shù)作為測驗(yàn)得分，用于評(píng)估注意力和即刻記憶能力，得分<5分，提示注意功能受損[11，13]。

1.3.4 Stroop色詞干擾測驗(yàn)：Stroop色詞干擾測驗(yàn)，由3張卡片構(gòu)成(卡片A、卡片B、卡片C)。卡片A印有紅、黃、藍(lán)、綠代表4種顏色的黑色漢字。卡片B上，印著直徑為6 mm的紅、綠、黃、藍(lán)四種顏色的圓圈。卡片C上，印有紅、黃、綠、藍(lán)四種顏色的彩色漢字，但字體顏色與字體讀音不相符。要求患者準(zhǔn)確、快速的讀出A卡片上黑色漢字的讀音，B卡片每個(gè)彩色圓圈的顏色，C卡片每個(gè)彩色漢字的顏色，而不是漢字讀音。分別記錄患者閱讀每張卡片的時(shí)間，即色詞A時(shí)、色詞B時(shí)、色詞C時(shí)，同時(shí)記錄C卡片讀錯(cuò)的個(gè)數(shù)即色詞C錯(cuò)詞。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前MoCA評(píng)分、P300、數(shù)字廣度測驗(yàn)、Stroop色詞測驗(yàn)評(píng)分比較2組患者在性別、年齡、受教育年限方面進(jìn)行組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者在治療前行MoCA評(píng)分、P300潛伏期與波幅、數(shù)字廣度測驗(yàn)、Stroop色詞測驗(yàn)評(píng)分組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 2組治療前后認(rèn)知功能和注意功能評(píng)分的改變(1)2組在治療前MoCA評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后真刺激組和假刺激組MoCA評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.01)，真刺激組評(píng)分提高更顯著，2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。(2)2組在治療前數(shù)字廣度順背及倒背得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后真刺激組數(shù)字廣度測驗(yàn)順背及倒背得分均提高，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.01)；治療后假刺激組數(shù)字廣度測驗(yàn)順背及倒背得分均提高，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.01)；治療后2組相比，真刺激組數(shù)字廣度測驗(yàn)順背、倒背得分提高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.05)。(3) 2組治療前完成Stroop色詞測驗(yàn)中卡片A、B、C耗時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后真刺激組完成Stroop色詞測驗(yàn)卡片A、B、C耗時(shí)縮短，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.01，P<0.01)；治療后假刺激組完成Stroop色詞測驗(yàn)卡片A、B、C耗時(shí)縮短，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.05，P<0.01)；治療后2組相比，真刺激組完成Stroop色詞測驗(yàn)卡片A、B、C耗時(shí)縮短更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05，P<0.01)。(4) 2組治療前卡片C錯(cuò)誤個(gè)數(shù)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后真刺激組和假刺激組卡片C錯(cuò)詞個(gè)數(shù)均減少，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)；治療后2組相比，真刺激組卡片C錯(cuò)詞個(gè)數(shù)減少更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 2組治療前后ERPP300潛伏期和波幅的變化2組患者治療前ERP P300潛伏期與波幅組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，治療后2組ERP P300潛伏期明顯縮短(P<0.01)，真刺激組縮短更加明顯(P<0.01)，2組ERP P300波幅均明顯增高(P<0.01)，真刺激組增高更加明顯(P<0.05)。見表4。

表2 2組治療前MoCA評(píng)分、P300、數(shù)字廣度測驗(yàn)、Stroop色詞測驗(yàn)評(píng)分比較Table 2 Comparison of MoCA score，P300，digit span test，Stroop color word test scores beforetreatment in the two

表3 真刺激組和假刺激組治療前后MoCA評(píng)分、數(shù)字廣度測驗(yàn)、Stroop色詞測驗(yàn)評(píng)分比較Table 3 Comparison of MoCA scores，number span test，and Stroop color word test scores before and after treatment in thereal stimulation group and the fake stimulation group

表4 2組治療前后P300潛伏期及波幅比較Table 4 Comparison of P300 latency and amplitude before and after treatment in 2

3 討論

腦梗死后注意障礙是梗死后并發(fā)癥之一，會(huì)導(dǎo)致患者注意力不能持續(xù)或持續(xù)時(shí)間短暫，容易分散，而嚴(yán)重影響其康復(fù)治療的效果，因此注意障礙的治療越來越受到重視[14-16]。目前治療注意功能障礙的方法有綜合注意訓(xùn)練、工作記憶訓(xùn)練、雙重任務(wù)訓(xùn)練、快速反應(yīng)訓(xùn)練以及音樂療法等，但治療效果并不理想，因此尋找新的有效的治療方法成為重中之重[17-21]。本研究在一般腦卒中康復(fù)訓(xùn)練和認(rèn)知訓(xùn)練的基礎(chǔ)上，加用5～8 Hz高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，探索治療注意障礙的方法。結(jié)果表明，一般康復(fù)訓(xùn)練和認(rèn)知訓(xùn)練有助于改善患者的注意障礙(P<0.05)，但加用高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組注意功能的改善更加明顯(P<0.05)，說明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療更能夠顯著改善注意障礙，與AU-YTEUNG等[22]的研究結(jié)果一致。

BARKER等[23]提出經(jīng)顱磁刺激，在過去的20余年中，TMS已經(jīng)迅速成為一種無創(chuàng)調(diào)節(jié)和干預(yù)腦功能有價(jià)值的方法，因具有無痛、無創(chuàng)、安全等優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛用于臨床。rTMS是在TMS的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，以固定的刺激強(qiáng)度及頻率作用于特定腦區(qū)的一連串TMS脈沖，是研究神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能重建的良好工具[24-26]。多項(xiàng)研究表明rTMS是改善認(rèn)知障礙的有效手段[27]，但其治療方案仍有待進(jìn)一步探討。WOBROCK等[28]利用高頻rTMS(10 Hz)刺激患者前額葉背外側(cè)，患者執(zhí)行功能改善明顯，但注意缺陷并無明顯改善。ELIASOVA等[29]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激阿爾茨海默病患者右側(cè)額下回能夠顯著改善患者的注意力和反應(yīng)速度，ANDERKOVA等[30]通過高頻rTMS刺激阿爾茨海默病患者右額下回及右顳上回，患者數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)和連線測驗(yàn)均得到改善，上述研究表明高頻rTMS對(duì)AD患者的注意力有顯著的改善，而BONNI等[31]在顱腦損傷患者中，在左后頂葉皮質(zhì)給予2周的rTMS治療后發(fā)現(xiàn)，患者注意力測試評(píng)分較前顯著提高，同時(shí)可改善由總體認(rèn)知功能。

研究表明5～8 Hz高頻rTMS治療能顯著提高腦梗死患者的注意功能及整體認(rèn)知功能，但作用機(jī)制尚未完全清楚。額葉功能與人類的認(rèn)知功能密切相關(guān)，特別是注意力、記憶力、執(zhí)行功能等，因此額葉被認(rèn)為是人類認(rèn)知功能的控制加工中心，SANDRINI等[32]研究發(fā)現(xiàn)rTMS刺激右側(cè)前額葉可以明顯改善記憶，推測這可能與記憶再激活有關(guān)。VAN HEERTUM等[33]研究發(fā)現(xiàn)高頻rTMS可以通過增加局部腦血流量、興奮大腦皮質(zhì)、提高腦皮質(zhì)代謝水平促進(jìn)腦功能的恢復(fù)，改善認(rèn)知功能。眾所周知，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)是突觸可塑性的重要的上游因子，有研究表明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能修飾神經(jīng)突觸可塑性相關(guān)基因，特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)輔助因子，增強(qiáng)海馬突觸結(jié)構(gòu)可塑性[34]。高頻rTMS提高注意功能及認(rèn)知功能的機(jī)制可能與額葉-紋狀體環(huán)路再通、增加腦血流量、提高腦皮質(zhì)代謝水平、增強(qiáng)海馬突觸結(jié)構(gòu)可塑性等機(jī)制有關(guān)。

事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)是一種特殊的腦誘發(fā)電位，反映了認(rèn)知過程中大腦神經(jīng)電生理的變化，因此也被成為認(rèn)知電位。ERP中與認(rèn)知關(guān)系最密切的是P300，P300是 ERP的內(nèi)源性成分，它與注意資源的分配、記憶的更新等認(rèn)知過程有關(guān)，能夠有效、準(zhǔn)確、客觀的反映認(rèn)知功能障礙，極少收到外界刺激干擾，可用于早期發(fā)現(xiàn)腦卒中患者的認(rèn)知障礙及評(píng)估康復(fù)治療效果。P300用于評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的客觀指標(biāo)是P300潛伏期和波幅，潛伏期反應(yīng)的是大腦從接受到刺激開始到做出反應(yīng)的耗時(shí)，而波幅反應(yīng)的則是大腦進(jìn)行信息加工時(shí)有效資源動(dòng)用的程度，代表了與輸入信息處理相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)數(shù)。高頻rTMS引起P300潛伏期及波幅的機(jī)制尚存在爭議，我們認(rèn)為P300是一種腦電信號(hào)，而高頻rTMS能夠興奮大腦皮質(zhì)，加快神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞活動(dòng)，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度增快，加快認(rèn)知加工速度，縮短潛伏期。P300波的起源部位是多源性的，與邊緣系統(tǒng)關(guān)系密切，特別是與海馬、杏仁核、藍(lán)斑有關(guān)，P300波潛伏期和波幅的改變可能受乙酰膽堿、5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，而高頻rTMS治療能夠引起多種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的增加，這可能是高頻rTMS治療引起P300潛伏期和波幅改變的機(jī)制之一。

5～8 Hz高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療能夠改善腦梗死后注意障礙，ERP可以從電生理層面更加客觀的評(píng)定rTMS的治療效果，為腦梗死后注意障礙的康復(fù)提供了新的思路，為康復(fù)治療效果的評(píng)估提供了新方法。但本研究對(duì)注意障礙類型無進(jìn)一步分類，未能將不同刺激頻率進(jìn)行分組，期待今后有大樣本的臨床與基礎(chǔ)研究，能夠制定更加合理的治療方案，更好的指導(dǎo)rTMS的臨床應(yīng)用。