基于仿真技術的青霉素生產實驗教學系統設計

韓曉敏，李建穎，王文忠，楊永安，孫 歡

（1. 天津商業大學 國有資產與實驗室管理處，天津 300134；2. 天津商業大學 生物技術與食品科學學院，天津 300134）

青霉素作為第一個被發現的β-內酰胺類抗生素，在醫療領域發揮著極其重要的作用[1-3]。發酵生產是制藥類專業學生的重要實驗項目，但是由于實驗學時、實驗材料、實驗內容、設備維護、實驗場地等因素限制，傳統實驗不能展現青霉素生產完整流程，學生更加缺少對藥廠藥品的工程設計與制造的生產質量管理規范（good manufacturing practices，GMP）和工藝驗證的認識[4-5]。

培養實踐能力與工程素養是制藥工程專業教學的重點、難點[6-9]。GMP 是藥品質量的重要保障，也是培養制藥專業學生實踐能力與工程素養的重要教學內容[10-11]。本文以 GMP 中心思想為主線，基于仿真技術構建實驗環境和實驗對象，設計了青霉素生產仿真實驗教學系統。

1 實驗系統開發原則與架構

1.1 實驗系統開發原則

實驗系統設計的基本原則是：以 GMP 中心思想為主線，以教學需求、專業知識、行業術語及工程概念的涵蓋為目標，以現代信息技術有效拓展與延伸實驗教學的寬度與深度，實現對工業化生產從工程設計到生產操作的全流程模擬。具體說來，借助虛擬仿真系統將青霉素生產的國標、行標、GMP、SOP（standard operating procedure）等規范與制藥工程專業涵蓋的制藥工藝學、制藥分離工程、藥物分析等課程相聯系，實現理論知識與生產實踐的有機結合（如圖1 所示）。

1.2 實驗教學系統架構

圖1 實驗系統涵蓋內容示意圖

青霉素生產實驗教學系統以全三維、沉浸立體、人機交互認知整個藥品生產全過程，通過不同模塊的構建時青霉素發酵、分離、純化的工業化生產進行仿真。青霉素生產實驗教學系統由以下5 個模塊組成。

（1）工程設計模塊：使學生具備工藝系統設計、設備選型與布置、車間布局、GMP 與車間設計、工程施工等知識的綜合應用能力。

（2）廠區漫游模塊：漫游生產線上的代表性設備、設備布局、過程管道、物料流程、儀表控制等。

（3）操作仿真模塊：通過完整的廠級規模生產流程、詳細的崗位操作實驗，使學生了解 GMP 標準中對于人流、物流和工器具流的規范要求。

（4）設備仿真模塊：對發酵設備、離心設備等設備仿真，包括全三維沉浸展示設備模型、零部件展示操作等。

（5）在線考試模塊：可制定針對性課程，為生產實驗提供學習效果分析。

2 系統模塊設計與功能

本文以 GMP 中心思想為主線，以完成青霉素生產工藝流程（如圖2 所示）、教授生產中的主要知識點（如表1 所示）、實現青霉素由小試到工業化生產的教學設想為目的，介紹青霉素生產實驗教學系統各個模塊的設計與功能。

圖2 青霉素生產工藝流程

2.1 工程設計模塊

工程設計模塊中包含了藥廠工程設計中的相關工程設計規范、設計文檔、工藝流程、輔助專業設計等資料，從基礎設計理論、三維工程設計規范、施工過程可視化、多專業協同設計、建筑信息化模型（building information modeling，BIM）技術等多方位展示制藥工程設計概念，幫助學生建立初步工程設計認知。

表1 主要知識點

該模塊包括3 個子模塊，即工程資料、專業分類、車間 GMP 布局。工程資料子模塊設置了青霉素生產的方案設計內容、詳細施工圖；專業分類子模塊中設置了不同專業，如土建、管道、公用設備等，選擇不同專業的三維模型，使學生更形象地了解實際工程設計中不同專業的設計內容和布局方式；車間 GMP 布局子模塊（如圖3 所示）中設置了不同的布局車間及每個車間的三維布置，GMP 要求的不同潔凈區以不同顏色展示。

2.2 廠區漫游模塊

設置了廠區布置與布局、車間設備和生產線等的漫游學習。配置了語音對知識點進行講解，重點包括輔助生產車間（鍋爐房）、倉庫、化驗檢測、工廠管理、道路運輸、廢水處理、生產線上的代表性設備、設備布局、過程管道等，可學習藥廠關于人流、物流、工器具流的 GMP 設計要求，解決實際生產實習時潔凈車間無法進入的難題。

2.3 操作仿真模塊

該模塊以青霉素生產流程，發酵→預處理→過濾→萃取→蒸發→結晶，為主線，設置了完整的廠級規模生產流程、詳細的崗位操作實驗。在生產操作實驗模擬過程中，能夠動態接入相關的 GMP 規范、工藝數據、實景視頻等知識點。

學生進入該模塊可分角色扮演完成青霉素生產中各車間學習（如圖4 所示）和工藝操作。現以發酵車間為例介紹操作仿真模塊的設計與功能。發酵車間操作包括檢查、投料、發酵、逐級放大培養、取樣等實驗操作內容，其中涉及：①發酵罐使用及檢查操作；②發酵罐的投料操作；③發酵罐的發酵操作；④發酵罐的逐級放大操作；⑤發酵罐的取樣操作。

圖3 車間GMP 布局子模塊

圖4 青霉素生產中各車間學習

圖5 一級種子罐操作

進入發酵車間后，可按照SOP 操作步驟，逐一完成一級種子罐（如圖5 所示）、二級種子罐、碳源配置、氮源配置和三級種子罐的交互性操作，每進行一步操作系統界面會按照 GMP 要求，相關知識點以交互點擊方式出現在不同操作步驟中（如圖 6 所示），點擊不同的知識列表學習該階段的GMP 知識和工藝特點。

例如，一級種子罐的主要交互操作有：①生產前檢查。打開電源，進入一級種子罐PLC 進行氣密檢測、溫度計檢測、壓力表檢測、pH 計校正、溶氧計校正，完畢后進行正式生產。②注入自來水。進入一級種子罐PLC 進行注水操作，加水至1 m3。③培養并投入培養基。進入一級種子罐PLC 進行攪拌操作，設置攪拌轉速為300 r/min，攪拌時長30 min，打開投料蓋，向一級種子罐中投入事先稱量好的培養基。④加注自來水。進入一級種子罐PLC 進行注水操作，加水至2.4 m3。⑤實消。進入一級種子罐PLC 進行消毒操作，控制溫度（123±2） ℃，消毒30 min，消后體積約為2.8 m3。⑥降溫。進入一級種子罐PLC 進行降溫操作，當溫度降至28～30 ℃后可進行接種操作。⑦接種。用蠕動泵將接種瓶與一級種子罐接種口相連接，啟動蠕動泵進行接種，接種完畢后拆除蠕動泵與接種瓶。⑧發酵。進入一級種子罐PLC 進行發酵操作，通無菌空氣，通氣量為0.2 VVM（通氣比）；攪拌轉速300～350 r/min；自然pH；溫度（27±1） ℃；培養60 h。⑨取樣檢測。培養4 h 后安裝取樣器進行取樣分析，測pH 值、氨氮、效價、菌絲濃度等，每4 h 取樣一次，直到一級種子罐發酵完畢。通過參數設置，按照生產值，系統自動核算注水量、攪拌轉速和時間、消毒溫度和時間、降溫溫度等數據，完成交互操作。

發酵車間工藝為三級發酵：一級種子罐—二級種子罐—三級種子罐。一級種子罐、二級種子罐培養時間短，培養基一次投入，中間不補料，三級種子罐考慮到各種由于底物濃度過高引起的底物抑制情況以及產物合成期對營養成分的需求，采用中間補料，主要補油、補糖、補氨水調節pH 值。

2.4 設備仿真模塊

該模塊設有工作原理、主要部件、設備拆裝、擴展知識等不同功能子模塊，可交互性學習發酵設備、離心設備等設備的工作原理、主要零部件構成，并能實現交互設備拆裝操作（如圖 7 所示）。擴展知識子模塊將教師課件與視頻等不同內容鏈接，實現課堂和實驗的雙重交互。

圖6 系統按照GMP 要求出現相關知識點

圖7 三效降膜蒸發器設備仿真

2.5 在線考試模塊

在線考試模塊以考核方式通過教師發布虛擬實驗或實物實驗的操作或文字試題，由學生完成，檢測學生基礎知識的掌握情況。

3 系統應用

3.1 學習模式和效果

實驗教學系統采用線上集中學習和客戶端自主預習的學習模式。線上學習主要以青霉素生產SOP 操作和 GMP 管理知識學習、設備仿真學習、在線考試為主體。線下預習采用客戶端的方式，學生利用碎片化時間學習廠區布置、車間布局等知識，同時能夠完成青霉素生產全廠區車間漫游、GMP 知識點查詢、風向選擇、消防通道以及各生產車間語音功能介紹等知識的獲取。分散教學的實施使學生有了更大的學習自主性與靈活性，教師容易設計翻轉課堂，提高學習效率。

3.2 優化實驗教學體系

虛擬仿真實驗信息量豐富，借助仿真技術為學生提供自由度更大的學習方式，創新了教學體系[12-14]；利用虛擬仿真技術，完善教學方式，以“理論教學—實驗教學—工程設計—工業化生產仿真實驗”4 個階段課程教學為學生提供整體的制藥工程教學體系，同時強化學生的自學能力及創新創業能力。

4 結語

青霉素生產仿真實驗教學系統的設計與應用雖然對于培養學生的工程素養有一定幫助，但是進一步優化教學效果、豐富教學內容、建設評價體系仍刻不容緩。制藥工程教育要求理論與實踐相結合、知識傳授和能力培養結合、生產實踐和科學研究相結合，培養制藥工程復合型人才[15-16]，因此結合虛擬仿真技術的優勢持續完善實驗教學項目是一項任重而道遠的任務，如何借助現代化技術培養優秀的制藥工程人才也是今后要解決的一項重要課題。