藥物去勢聯合放療對前列腺癌患者的效果評估

王興，姜真，戎文文

（禹城市人民醫院 放療科，山東 德州 251200）

前列腺癌發病率排70 歲以上中國男性泌尿生殖系腫瘤的第1 位[1-2]。在歐美男性腫瘤病死率中，前列腺癌僅次于肺癌和結直腸癌[3-4]。前列腺癌早期癥狀不典型，多數患者確診時已失去手術機會，根治性放療被認為是治療局限期前列腺癌的標準方法，目前以其為基礎的綜合治療在降低前列腺癌復發率，提高患者生存質量等方面發揮著重要作用[5-6]。本文針對高齡中晚期前列腺癌患者在放療前提下應用藥物去勢治療進行討論，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年1月禹城市人民醫院收治且年齡＞70歲的前列腺癌患者89例。年齡72～93歲， 平均（73.3±8.6）歲。隨機分為：藥物去勢聯合根治性放療治療組（觀察組44例）和單純根治性放療治療組（對照組45例）。通過前列腺彩超、穿刺活檢，病理診斷為前列腺腺癌，前列腺癌病理分級使用中國泌尿外科診療指南推薦的Gleason 評分系統[7]，本研究中所有病例Gleason 評分＞7 分。所有患者自愿參加本研究，患者及家屬知情并簽署同意書。本研究已獲得醫院醫學倫理委員會批準（批準書編號：2018056）。兩組患者年齡、卡諾夫斯凱計分（KPS）等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①所有患者明確診斷前列腺腺癌，符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》診斷標準[7]；②年齡＞ 70 歲，不符合手術條件或不愿行手術治療者；③無 骨髓及血液系統疾病患者；④KPS＞70 分，預計存活期＞ 12 個月。排除標準：①有遠處轉移者，包括骨轉移及肺轉移等；②合并其他惡性腫瘤或血液功能障礙者；③配合度較差，精神異常不能順利配合治療者。

1.3 儀器與試劑

全自動電化學發光免疫分析儀（德國羅氏公司），貝克曼LH750 全自動血液分析儀（美國貝克曼公司），酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒由上海生工生物工程股份有限公司提供。

1.4 治療方案

兩組患者采用圖像引導的放射治療（image guide radiation therapy, IGRT），體模固定后做CT 掃描模擬，在CT 模擬機下確定患者的位置，射野中心，皮膚參考點標記、照射，照射范圍包括全盆腔，前列腺局部、盆腔淋巴結及腫瘤轉移部位，具體方法參考文獻[8-9]。 中位放療總劑量為74 Gy，每天照射四野。全盆腔：2 Gy/次，5 次/周，共25 次，5 周完成。然后，縮野至前列腺局部補量24 Gy，每日計劃靶區（planning target volume, PTV）劑量1.8 ～2.0 Gy/次，5 次/周，2 ～3 周 完成。當治療過程中出現與放療相關的≥Ⅲ度不良反應時，可暫停治療。治療過程中，針對患者出現的癥狀予以止吐、胃黏膜保護劑或重組粒細胞集落刺激因子等藥物，放療結束后，定期復檢。

藥物去勢治療方案：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（商品名：諾雷得，英國阿斯利康制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20040447），在腹前壁皮下注射，3.6 mg/次，每28 天1 次，必要時可使用局部麻醉，對肝、腎功能不全者及老年患者不需調整劑量。開始治療應同時應用抗雄激素藥物：比卡魯胺片（商品名：康士得，英國阿斯利康制藥有限公司），50 mg/片，28片/盒，餐后半小時口服150 mg，1 次/d，療程為2 ～4周，定期復查血常規、肝功能，當治療過程中出現肝功能異常（轉氨酶升高，膽汁淤積和黃疸）可終止治療。治療期間定期復查前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA），當下降至＜0.2 ng/ml 并且持續3 ～6 個月可停藥，停藥后前半年，每月檢測1 次血清總前列腺特異抗原（TPSA）、游離前列腺特異抗原（FPSA），半年后每2 個月檢測1 次，2年后每月檢測1 次，如果出現PSA 值超過正常范圍或影像學檢查發現局部病灶加重，出現新的轉移灶或原轉移灶較前加重時恢復用藥[10]。

1.5 評價標準

前列腺癌病理分級使用中國泌尿外科診療指南推薦的Gleason 評分系統。G1：分化良好（輕度異性，Gleason 2 ～4），G2：分化中等（中度異性，Gleason 5 ～ 6），G3 ～4：分化差或未分化（重度異性，Gleason 7 ～10）[11]。正常男性血清睪酮：14.0 ～25.4nmol/L，去勢治療后血清睪酮維持在治療前水平的5%～10%。腫瘤標志物指標：采用化學發光微粒子免疫分析技術檢測，標準參考范圍TPSA：0 ～4ng/ml 及FPSA：0 ～0.934ng/ml。前列腺癌生化復發特指發生在前列腺癌根治術后或放射治療后腫瘤繼續進展并發生臨床復發或轉移的前兆，PSA 的監測是生化復發的重要指標[12]。按照RECIST 1.0 標準確定疾病是否進展，統計中位生存期以疾病進展（PD）、疾病穩定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）評定療效[13]。

1.6 隨訪

研究人員通過詳細查閱病歷，并電話隨訪患者及患者家屬，獲得患者臨床資料及病理特征，隨訪截止日期為2017年12月31 日。所有患者定期復查CT及腫瘤標志物，根據RECIST 標準對患者進行療效評價?？偵鏁r間（overall survival, OS）為從開始治療到發生死亡事件或者隨訪截止日期。疾病無進展生存時間（progression-free survival, PFS）為從本次治療開始到發生復發或腫瘤轉移。通過電話或住院隨訪對所有89例患者進行隨診，中位隨訪時間是28.6 個月（12.0 ～48.0 個月）。

1.7 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，比較用Log rank χ2檢驗，影響因素分析用單因素和多因素Cox 風險比例模型，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料

兩組患者的年齡、Gleason評分、TPSA、FPSA比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組的臨床療效

兩組隨訪結束時，有19例（21.3%）患者出現死亡事件。70例患者隨訪到PFS，觀察組客觀緩解率、疾病控制率與對照組比較，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

采集89例患者中位疾病無進展生存時間（mPFS）和OS。觀察組mPFS 是（36.5±3.7）個月，對照組mPFS 為（19.8±2.4）個月，組間比較，差異有統計學意義（t=2.326，P=0.001）。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線（見圖1）。觀察組OS 為（39.8±3.8）個月，對照組OS 為（25.4±2.7）個月，組間比較，差異有統計學意義（t=4.569，P=0.017）。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線（見圖2）。

利用Cox 回歸模型對入組患者的PFS、OS 進行單因素及多因素分析。前列腺癌患者KPS 70 ～80 分、淋巴結轉移陽性患者、Gleason 評分G8 ～10 及單純放療是PFS 的影響因素（見表3、4）。KPS 評分＜90 分、淋巴結轉移陽性患者、Gleason 評分G8 ～10 是前列腺癌患者OS 的影響因素（見表5、6）。

2.3 不良反應

乳腺增生發生率為47.6%（20/42），僅1例出現較明顯的乳房脹痛、女性化表現。脂代謝異常率以甘油三酯升高較明顯為40.5%（17/42）。而根治性放療后，尿失禁率為7.1%（5/70），白細胞減少發生率為30.0%（21/70），且均為1 ～2 度。

表1 兩組患者治療前的一般情況比較 （±s）

表1 兩組患者治療前的一般情況比較 （±s）

組別 n 年齡/歲 Gleason 評分 TPSA/（ng/ml） FPSA/（ng/ml）觀察組 44 73.45±5.77 6.934±0.865 315.62±125.37 163.62±84.51對照組 45 73.89±4.98 7.04±0.84 285.62±104.88 147.62±82.96 t 值 36.861 13.893 67.114 44.122 P 值 0.792 0.111 0.883 0.242

表2 兩組臨床療效評估 例（%）

圖1 藥物去勢治療聯合根治性放療對PFS 的影響

圖2 藥物去勢聯合根治性放療對OS 的影響

表3 前列腺癌患者PFS 單因素Cox 回歸分析參數

表4 前列腺癌患者PFS 多因素Cox 回歸分析參數

表5 前列腺癌患者OS 單因素Cox 回歸分析參數

表6 前列腺癌患者OS 多因素Cox 回歸分析參數

3 討論

前列腺癌是一種進展相對緩慢的腫瘤，由于其早期癥狀不典型，多數患者確診時已進展為中晚期。依據世界衛生組織（WHO）發布的2017年版《世界衛生統計》報告[14]，我國男性平均壽命為74.6 歲，而本研究入組患者平均年齡為（73.3±8.6）歲，因此對高齡前列腺癌患者如何選擇安全有效的治療手段是目前廣泛關注的焦點。張帆等[15]報道超高齡（＞80 歲）老人行腹腔鏡前列腺根治術（LRP）的10年隨診，認為目前不宜對＞80 歲老年前列腺癌患者實行根治術。

有文獻納入32 465例前列腺癌患者，分別行根治性前列腺切除和根治性放射治療，結果表明行根治性放射治療的患者發生尿失禁、性功能障礙等并發癥發生率較低[16]。IGRT 可以將傳統三維適形放療（threedimensional conformal radiation therapy, 3D-CRT）時靶區外放間距從10 mm 縮小至5 mm，進一步減小在腫瘤治療中放射線對直腸、膀胱等周圍正常組織的影響。目前國外文獻報道，實行IGRT 與3D-CRT 根治性放療后，術后發生腸道反應和髖骨骨折確診病例明減少，絕對風險分別為13.4/100（人·年）VS 14.7/100（人·年）和0.8/100（人·年） VS 1.0/100（人·年）[17]。

既往研究表明，前列腺癌是一種雄激素依賴性惡性腫瘤，癌細胞在無雄激素刺激的情況下會發生凋亡，將雄激素水平降低至治療前的5%～10%能有效抑制前列腺癌的進展。HUGGINS 等[18]發現手術去勢和雌激素能夠延緩轉移性前列腺癌的進展，由此開創了前列腺癌內分泌治療的先河。目前常用的去勢治療包括睪丸切除術、黃體生成素釋放激素類似物（luteinizing hormone releasing hormone agonists, LHRH-a）及LHRH拮抗劑、抗雄激素藥物等[19]。臨床常用的LHRH-a藥物有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林，需注意的是LHRH-a 具有“閃耀”現象，即在初次注射后血清睪酮會出現2倍升高，第2 ～3 天時最明顯，持續約20 d，使患者病情加劇，因此開始治療當日應同時應用抗雄激素藥物2 ～4 周，以對抗“閃耀”現象[20]。 MANDEL 對1 218例激素敏感性、非轉移性前列腺癌患者行隨機雙盲平行對照試驗，長期生存分析的結果表明，與安慰劑組比較，每日口服1 次比卡魯胺（150 mg）可以降低局部進展性前列腺癌患者的病死率，提高總生存率，平均延長生存時間1.8年，然而在局限性前列腺癌患者中比卡魯胺組并未提高生存率[21]。

對70 歲以上年齡段老年男性，隨年齡增長預期壽命下降，患者合并癥逐漸增多，圍手術期風險增加，患者接受手術治療的臨床受益不明確。而就安全、有效性來言，隨訪結束時，在所有89例入組患者中，有70例患者隨訪到PFS，藥物去勢治療聯合放療治療患者PFS 及OS 長于單純放療患者。藥物去勢治療聯合根治性放療后局限性前列腺癌患者的疾病客觀緩解率與疾病控制率高于單純根治性放療患者；本研究發現，患者KPS 70 ～80 分、淋巴結轉移陽性、Gleason 評分G 8 ～10、單純放療治療的患者均是PFS、OS 的危險因素。本研究中乳腺增生發生率為47.6%（20/42），僅1例出現較明顯的乳房脹痛、女性化表現。脂代謝異常率以甘油三酯升高較明顯。而根治性放療后，尿失禁率為7.1%（5/70）、白細胞減少發生率為30.0%（21/70），且均為1 ～2 度。

綜上所述，對高齡中晚期前列腺癌患者放療聯合藥物去勢療效較好，能有效延長患者的PFS、OS，推薦臨床廣泛應用。