慢性阻塞性肺疾病全基因組關聯研究進展

錢國清

綜 述

慢性阻塞性肺疾病全基因組關聯研究進展

錢國清1,2,3

1. 寧波大學附屬寧波市第一醫院內科，寧波 315010 2. 浙江大學寧波醫院呼吸科，寧波 315010 3. 英國諾丁漢大學醫學院，諾丁漢 NG7 2RD

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為主要特征的慢性氣道炎癥，是一種由遺傳因素和環境因素共同作用的復雜疾病，也是世界主要致死疾病之一。近年來，隨著全基因組關聯研究(genome-wide association study, GWAS)的不斷深入，研究者們發現了大量與肺功能或COPD相關的遺傳變異或基因位點、藥物靶點等。本文綜述了2007年以來世界范圍內針對肺功能或COPD的GWAS方面的研究工作及其進展綜述，分析了可能存在的藥物靶點，并探討了COPD在全基因組關聯研究中面臨的挑戰和困難，為深入研究COPD發病機制提供新思路。

慢性阻塞性肺疾病；肺功能；全基因組關聯研究；遺傳變異；基因座；易感基因；致病基因

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmo-nary disease, COPD)是一種以氣流受限為主要特征的慢性氣道炎癥。肺功能檢查可評估COPD氣流受限程度，當吸入支氣管擴張劑后，第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)和用力肺活量(forced vital capacity, FVC)之間比值<0.7表明存在持續氣流受限，排除其他疾病后，可確診COPD。因此，肺功能是診斷COPD的金標準[1]。據報道我國40歲以上人群COPD患病率高達13.7%，總人數近1億[2]。2015年，全球預計有320萬人死于COPD，其中中國有100多萬[3]；根據世界衛生組織預測，至2020年COPD將成為全球第3大致死疾病[4]。吸煙、空氣污染、職業暴露等多種因素均可導致COPD，其中吸煙患者僅有10%~20%發展成為COPD[5]，然而25%的COPD患者終生不吸煙[6]，因此表明，COPD是遺傳因素與環境因素共同作用的結果。近年，隨著全基因組關聯研究(genome-wide association study, GWAS)在肺功能和COPD中的應用，發現了大量易感基因(susceptibility gene)或基因座(locus)，為進一步闡述COPD的發病機制提供了全新的思路。

GWAS研究是在一定人群中選擇病例組和對照組，基于單核苷酸多態性(single nucleotide polymor-phism, SNP)作為分子遺傳標記，比較全基因組范圍內所有SNP位點的等位基因或基因型頻率在病例組和對照組間的差異；然后，利用連鎖不平衡關系推測可能的疾病或性狀的易感基因或區域，從而尋找與疾病發生相關的致病位點。隨著人類基因組計劃和基于SNP的國際人類單體型圖譜(HapMap)構建完成，GWAS得以實現并被廣泛應運于糖尿病、精神分裂癥和哮喘等疾病[7,8]。……