多奈哌齊聯(lián)合甲鈷胺治療血管性癡呆的臨床效果

劉娜　李雪飛

[摘要]目的 探討多奈哌齊聯(lián)合甲鈷胺治療血管性癡呆的效果。方法 選取2018年1～12月鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院收治的80例血管性癡呆患者，按照隨機(jī)對(duì)照的方法分為聯(lián)合組（40例）與對(duì)照組（40例）。聯(lián)合組患者用多奈哌齊聯(lián)合甲鈷胺進(jìn)行治療，對(duì)照組患者僅使用多奈哌齊進(jìn)行治療。采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查表（MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分比較兩組患者治療前后的認(rèn)知能力，同時(shí)觀察兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者治療前的MMSE、MoCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的MMSE、MoCA評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組患者治療后的MMSE、MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與對(duì)照組比較，聯(lián)合組的不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 多奈哌齊聯(lián)合甲鈷胺能夠改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，臨床效果確切且安全，優(yōu)于單獨(dú)使用多奈哌齊。

[關(guān)鍵詞]多奈哌齊;甲鈷胺;血管性癡呆;同型半胱氨酸

[中圖分類(lèi)號(hào)] R749.1+6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）6（c）-0056-04

Clinical effect of Aricept combined with Mecobalamin in the treatment of vascular dementia

LIU Na1? ?LI Xue-fei2

1. Department of Neurology， the First People′s Hospital of Zhenjiang City in Jiangsu Province， Zhenjiang? ?212000， China; 2. Department of Ultrasound， Central Hospital of Tai′an City in Shandong Province， Tai′an? ?271000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Aricept combined with Mecobalamin in the treatment of vascular dementia. Methods A total of 80 patients of vascular dementia admitted to the First People′s Hospital of Zhenjiang City from January to December in 2018 were selected and divided into the combinated group （40 cases） and the control group （40 cases） according to the randomized control method. Patients in the combinated group were given Aricept combined with Mecobalamin， while patients in the control group were only given Aricept. The cognitive ability of the two groups before and after treatment was compared， evaluated by mini mental state examination （MMSE） and Montreal Cognitive Assessment （MoCA）， at the same time， the adverse reactions of the two groups were observed. Results There were no significant differences in the MMSE， MoCA scores between the two groups before treatment （P>0.05）. The MMSE， MoCA scores of the two groups after treatment were higher than those before treatment， the difference were statistically significant （P<0.05）. The MMSE， MoCA scores of the combined group were higher than those of the control group， the difference were statistically significant （P<0.05）. Compared with the control group， there was no significant increase in adverse reactions in the combined group， without significant difference （P>0.05）. Conclusion Aricept combined with Mecobalamin can improve the cognitive function and daily living ability of vascular dementia patients， the clinical effect is accurate and safe， which is better than that of Aricept alone.

[Key words] Aricept; Mecobalamin; Vascular dementia; Homocysteine

當(dāng)今社會(huì)正處于老齡化的快速發(fā)展進(jìn)程中，老年人發(fā)生腦卒中的比例也在逐步上升，這使得血管性癡呆（vascular dementia，VD）的概率越發(fā)高漲起來(lái)，成為中老年癡呆的第二大病因。在歐美，VD患者占癡呆總患者的10%～20%。VD在亞洲的發(fā)生率較高，我國(guó)VD患者約占老年期癡呆患者的65%左右。認(rèn)知障礙是影響患者生活質(zhì)量及功能康復(fù)的重要因素，日益受到重視[1]。VD患者相關(guān)區(qū)域的乙酰膽堿水平下降造成學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能減退[2]。有研究表明，高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而甲鈷胺可以降低Hcy水平。更為重要的是，氨基乙醇從甲鈷胺獲得甲基可變成膽堿，從而形成卵磷脂和乙酰膽堿[3]，其中乙酰膽堿通過(guò)乙酰膽堿酯酶降解，而多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑[4]。因此，筆者推測(cè)甲鈷胺聯(lián)合多奈哌齊治療VD效果更為顯著。目前，鮮有多奈哌齊聯(lián)用甲鈷胺治療VD的有關(guān)研究文獻(xiàn)。本研究旨在分析甲鈷胺聯(lián)合多奈哌齊應(yīng)用于VD治療過(guò)程中的療效。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2018年1～12月在鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院診治的80例VD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合Rockwood等[5]制訂的VD診斷要求，即存在一定的認(rèn)知功能損失且為獲得性，病情的嚴(yán)重程度呈階梯樣變化，醫(yī)學(xué)影像學(xué)鑒定其具體的顱內(nèi)血管性病因;Haehinski得分≥7分;漢密爾頓抑郁量表（HAMD）的得分<17分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)乙酰膽堿類(lèi)或甲鈷胺類(lèi)藥物過(guò)敏者;②存在聽(tīng)力下降、意識(shí)障礙、精神類(lèi)疾病等不能配合檢查及治療的VD患者;③患有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全或其他可能導(dǎo)致診治中斷的VD患者。將入選患者按照隨機(jī)對(duì)照的方法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各40例患者。聯(lián)合組中，男27例，女13例;年齡51～83歲，平均（68.7±9.2）歲;高血壓21例，冠心病9例。對(duì)照組中，男26例，女14例;年齡50～84歲，平均（69.1±10.1）歲;高血壓20例，冠心病10例。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且所有患者均知情同意。

1.2方法

聯(lián)合組患者使用多奈哌齊（衛(wèi)才藥業(yè)，商品名稱(chēng)：安理申，生產(chǎn)批號(hào)：170918）聯(lián)合甲鈷胺（衛(wèi)才藥業(yè)，商品名稱(chēng)：彌可保，生產(chǎn)批號(hào)：1710034）治療。多奈哌齊5 mg/次，1次/d，口服給藥。甲鈷胺500 μg/次，3次/d，口服給藥。對(duì)照組單獨(dú)使用多奈哌齊治療，用法如上所述。所有患者均接受為期2個(gè)月的治療周期。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

患者在治療前后接受醫(yī)護(hù)人員的觀察分析，對(duì)所有患者的認(rèn)知功能狀況進(jìn)行記錄，采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知表（MoCA）對(duì)所有患者的認(rèn)知能力進(jìn)行評(píng)估。MMSE為評(píng)估癡呆最常用的量表，滿(mǎn)分為30分，主要評(píng)定患者的計(jì)算水平、記憶性、回顧以往的能力及語(yǔ)言等，<27分則可診斷為認(rèn)知功能存在缺損。MoCA能夠早期發(fā)現(xiàn)VD前期的認(rèn)知功能下降，滿(mǎn)分為30分，主要評(píng)定患者的注意力、抽象水平、定向水平等，<26分則可診斷為認(rèn)知功能存在損傷。同時(shí)觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠等癥狀。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后MMSE評(píng)分的比較

兩組患者治療前的MMSE評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的MMSE評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組患者治療后的MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后MoCA評(píng)分的比較

兩組患者治療前的MoCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的MoCA評(píng)分均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;聯(lián)合組患者治療后的MoCA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

在對(duì)所有患者開(kāi)展治療的整個(gè)過(guò)程中，對(duì)照組有1例（1.25%）發(fā)生了晚上興奮的不良反應(yīng)，約半小時(shí)后自行緩解。聯(lián)合組中，無(wú)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3討論

隨著腦血管病發(fā)病率的逐年上升，VD發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)，其已經(jīng)成為僅次于阿爾茨海默病的致精神和軀體殘疾的主要因素之一。VD主要是指患者在突發(fā)腦血管疾病之后所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙。缺血、血-腦脊液屏障（BBB）破壞、低灌注、栓塞、小血管病可直接導(dǎo)致認(rèn)知功能區(qū)域病變，注意力障礙是腦卒中后最早出現(xiàn)的認(rèn)知障礙。大量研究顯示，注意力的減低是引發(fā)患者出現(xiàn)認(rèn)知行為障礙的根本原因所在，這可能與腦卒中造成Papez環(huán)路破壞有關(guān)。本研究所選取的患者均存在認(rèn)知功能方面的障礙，與之前的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道大體相同[6]。

關(guān)鍵部位腦梗死、出血性腦梗死、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病等均可導(dǎo)致VD。VD的主要病理學(xué)改變?yōu)槟憠A能神經(jīng)元功能缺失[7]、微循環(huán)障礙、Ca2+導(dǎo)致細(xì)胞去極化等。因此，治療主要從保護(hù)膽堿能神經(jīng)元、改善循環(huán)、解除血管痙攣等方向著手，但都沒(méi)有達(dá)到理想的效果。多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，是6-氫吡啶衍生的乙酰膽堿酯酶抑制劑（AchEI），其能夠?qū)ι窠?jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿（Ach）分解進(jìn)行有選擇的抑制，從而影響細(xì)胞間Ach的含量，增強(qiáng)腦區(qū)神經(jīng)的傳輸水平，加大腦信號(hào)的傳播，最終實(shí)現(xiàn)認(rèn)知功能的提升[8-9]。本研究中，多奈哌齊單獨(dú)治療后患者的認(rèn)知功能提高，較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與Briggs等[10]的研究相似。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)之外存在大量的丁酰膽堿酯酶，多奈哌齊對(duì)于乙酰膽堿酯酶的抑制效果比丁酰膽堿酯酶高1252倍。在對(duì)阿爾茨海默病患者進(jìn)行用藥的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊可抑制77.3%的乙酰膽堿活性，且抑制時(shí)間長(zhǎng)，無(wú)不良反應(yīng)，可以增加乙酰膽堿在神經(jīng)系統(tǒng)中的含量，增強(qiáng)患者的認(rèn)知能力[11]。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy血癥是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[12]，而對(duì)于Hcy水平與VD的關(guān)系鮮有報(bào)道。Hcy是一種含巰氨基酸，在體內(nèi)最主要的代謝途徑是在蛋氨酸合成酶的催化下，由N5-甲基四氫葉酸提供甲基，再甲基化為蛋氨酸[13]。作為維生素B12的衍生物——甲鈷胺，其所具有的鈷分子與甲基相結(jié)合，能夠進(jìn)行化合物的甲基變換[14]。高濃度的Hcy在經(jīng)氧化處理之后會(huì)對(duì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生極大的破壞，從而引發(fā)血栓的產(chǎn)生，引發(fā)亢奮性氨基酸大量釋放、細(xì)胞內(nèi)離子失衡、自由基產(chǎn)生過(guò)多等內(nèi)環(huán)境紊亂，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)元損傷與功能障礙，出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。甲鈷胺能夠降低Hcy水平而保護(hù)神經(jīng)元，高濃度的Hcy會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)維生素的汲取困難，進(jìn)而使得細(xì)胞的代謝受到損傷，并引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，加重癡呆。甲鈷胺治療VD的另一個(gè)病理生理學(xué)基礎(chǔ)是氨基乙醇從甲鈷胺獲得甲基可變成膽堿，從而形成卵磷脂和乙酰膽堿，增加膽堿能神經(jīng)元數(shù)量[15];同時(shí)甲鈷胺可以促進(jìn)蛋白質(zhì)、核酸代謝，保護(hù)神經(jīng)元，抑制神經(jīng)元凋亡[16]。在本研究中，多奈哌齊聯(lián)合甲鈷胺治療的VD患者的效果更明顯，進(jìn)一步提示甲鈷胺能增強(qiáng)患者的認(rèn)知水平，同時(shí)還可以在一定程度上維護(hù)腦細(xì)胞的正常功能。

本研究結(jié)果顯示，在進(jìn)行2個(gè)月的治療之后，所有患者的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均得到了顯著提升，且接受聯(lián)合用藥的患者的療效更加明顯，證實(shí)了多奈哌齊、甲鈷胺綜合給藥方案的效果。其對(duì)于患者認(rèn)知能力和日常生活能力的提高在臨床上有著確切的療效，優(yōu)于單獨(dú)使用多奈哌齊。基于聯(lián)合用藥方案的多方面優(yōu)勢(shì)，臨床可使用多奈哌齊聯(lián)合甲鈷胺治療VD，確保臨床對(duì)該類(lèi)患者的綜合治療效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1]袁丹，李冬華，王海鵬.不同部位急性腦梗死與血管性認(rèn)知障礙的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（11）：1770-1773.

[2]Gardener H，Wright CB，Runder T.Brain health and shared risk factors for dementia and stroke[J].The Lancet Neurol，2016，15（9）：891-901.

[3]Colin A，Riley F，Renshaw C.Brain choline in major depression：a review of the literature[J].Psychiat Res，2018，271（4）：142-153.

[4]Gurlleen K，Samra K，Kennet H，et al.Dual targeting agents for Aβ plaque/P-glycoprotein and Aβ plaque/ nicotinic acetylcholine α4β2* receptors-potential approaches to facilitate Aβ plaque removal in Alzheimer′s disease brain[J].Med Chem Res，2018，4（27）：1634-1646.

[5]Rockwood K，Howard K，Macknight C，et al.Spectrum of disease in vascular cognitive impairment[J].Neuroepidemiol，1999，18（5）：248-254.

[6]王鋒.針灸聯(lián)合活血通絡(luò)湯對(duì)腦卒中后認(rèn)知功能障礙的治療效果[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2019，47（3）：371-374.

[7]朱志剛，汪順利.血清膽堿酯酶活性對(duì)腦梗死后血管性癡呆的早期預(yù)測(cè)作用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2018，22（7）：1119-1122.

[8]Qi L，Siyu H，Yao C.Donepezil-based multi-functional cholinesterase inhibitors for treatment of Alzheimer′s disease[J].Eur J Med Chem，2018，158（3）：463-477.

[9]Oksana G，Kowy H，Cheng XL，et al.A new crystal form of human acetylcholinesterase for exploratory room-temperature crystallography studies[J].Chem Biol Interact，2019，309：108 698.

[10]Briggs R，Kennelly SP，O′N(xiāo)eill D.Drug treatments in Alzheimer′s disease[J].Clin Med，2016，16（5）：247-253.

[11]余映麗，黃曉蕓，梅志忠，等.多奈哌齊聯(lián)合金納多治療血管性癡呆50例臨床分析[J].嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志，2013， 12（6）：436-439.

[12]Ren XJ，Zhang Y，Zhang F，et al.Red-emitting fluorescent probe for discrimination of Cys/Hcy and GSH with a large stokes shift under a single- wavelength excitation[J].Analytica Chimica Acta，2019，11（9）：166-172.

[13]Sonoda M，Shoj T，Kuwamural Y，et al.Plasma homocysteine and cerebral small vessel disease as possible mediators between kidney and cognitive functions in patients with diabetes mellitus[J].Sci Rep，2017，7（1）：4382-4385.

[14]韋麗，張建軍.甲鈷胺、依帕司他、馬來(lái)酸桂哌齊特治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（5）：157-160.

[15]Ridgway ND.The role of phosphatidylcholine and choline metabolites to cell proliferation and survival[J].Crit Rev Biochem Mol Biol，2013，48（9）：20-38.

[16]Mishra VA，Harbada R，Sharma A.Vitamin B12 and vitamin D deficiencies：an unusual cause of fever，severe hemolyticanemia and thrombocytopenia[J].J Family Med Prim Care，2015，16（4）：145-148.

（收稿日期：2019-12-23? 本文編輯：祁海文）