支氣管肺發育不良早產兒發生反復喘息的危險因素研究

支聰聰 王欲琦 劉麗 郝亞平 劉建敏 付琳琳

(保定市婦幼保健院兒科，河北 保定 071000)

支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)是早產兒的常見并發癥。相關數據[1]顯示，近年來早產兒BPD發病率有上升趨勢，其中極低出生體重早產兒、超低出生體重早產兒BPD發病率可在50%以上。存活的BPD早產兒常遺留喘息、反復呼吸道感染、生長發育遲緩等病癥，降低了患兒的生存質量[2]。研究BPD早產兒反復喘息的影響因素，對于預防這一特殊群體發生反復喘息，提高生存質量，改善預后具有積極意義。本研究對2015年11月至2018年11月在我院新生兒科住院并診斷為BPD的早產兒進行發病情況調查及相關因素分析，旨在探討預測BPD早產兒發生反復喘息的危險因素，以及時采取預防措施，進行早期綜合干預，改善這一特殊人群的生存質量。

1 對象和方法

1.1 對象

納入2015年11月至2018年11月保定市婦幼保健院出生的所有確診BPD早產兒為研究對象。納入標準：①年齡自出生后28 d至3歲；②確診支氣管肺發育不良；③早產（胎齡＜37周）。排除標準：①先天性喉、氣管、支氣管異常:先天性喉喘鳴、先天性肺氣腫等；②先天性心血管異常、異物吸入、心源性哮喘；③縱隔氣道周圍腫物壓迫、胃食管反流、喉返神經麻痹；④肺部變態反應性疾病：過敏性肺炎、變態反應性支氣管肺曲霉菌病、肺嗜酸粒細胞增多癥、過敏性肉芽腫等；⑤原發性纖毛運動障礙、囊性纖維化、間質性肺疾病；⑥染色體畸形、遺傳代謝性疾病；⑦病歷資料不完整。

根據患兒喘息發作次數分為反復喘息組（喘息次數≥3次），對照組（喘息次數≤2次）。患兒喘息發作均由臨床醫生經臨床診斷。

1.2 方法

采用回顧性分析法，由專門人員通過查閱病歷和電話回訪收集兩組患兒的臨床資料，包括性別、生活環境、出生體重、胎齡、宮內感染、有創機械通氣、過敏家族史、個人過敏史、哮喘家族史、學齡期家庭成員、母親分娩年齡、分娩方式、應用抗生素、非甾體抗炎藥使用≥3 d、補充維生素AD情況，以及母孕期吸煙，包括主動吸煙和被動吸煙。

1.3 統計學方法

SPSS 25.0軟件進行數據分析。計數資料用率(%)表示，組間比較采用X2檢驗；危險因素分析采用多因素 Logistic回歸分析，建立Logistic回歸模型并評價診斷效能，以P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組反復喘息的相關因素比較

經單因素方差分析，兩組患兒學齡期家庭成員情況、哮喘家族史、個人過敏史、母親孕期吸煙、應用抗生素及非甾體抗炎藥、補充維生素AD指標比較，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 BPD早產兒反復喘息相關因素的Logistic多因素分析

以是否發生反復喘息作為因變量，即為二分類變量，以單因素分析有統計學意義的變量為自變量，變量賦值情況見表 2。采用向后逐步法進行非條件多因素 Logistic回歸分析，引入水準P ＜0.05，剔除水準P ＞0.05。結果顯示，母親孕期吸煙、應用抗生素、應用非甾體抗炎藥、有學齡期家庭成員、有哮喘家族史、有個人過敏史為支氣管肺發育不良早產兒發生反復喘息的危險因素(P ＜0.05)。母親孕期補充維生素AD無統計學意義(P ＞0.05)。見表 3。

表1 BPD早產兒反復喘息的相關因素分析

表2 變量及賦值情況

3 討論

喘息是當今嬰幼兒的常見癥狀之一，有研究[3]表明，生命早期環境與兒童喘息性疾病密切相關。本研究中，母親孕期吸煙使支氣管肺發育不良早產兒反復喘息的風險增加了7.036倍。多項研究[4-5]表明，生命早期煙霧環境的暴露導致胎兒肺生長和肺泡發育受損，對肺功能產生不良影響，出生后更易發生氣道狹窄、肺功能不全和喘息，這主要與煙草中的尼古丁有關。有報道[6]顯示，尼古丁可通過上調胎兒早期肺和腦中表達的煙堿型乙酰膽堿受體來改變肺的正常發育，從而引起生后肺功能減退和肺發育不良，并且煙草中的氧化劑可誘導氧化應激反應，大量炎性細胞因子被釋放到肺部環境中，2型T輔助細胞(T helper 2 cell,Th2)依賴性反應增強，使胎兒的免疫反應向過敏性疾病方向發展，增加了其后代發生反復喘息的風險[4]。

本研究顯示，母親妊娠期應用抗生素是支氣管肺發育不良早產兒發生反復喘息的危險因素。有研究表明，微生態環境對人體的免疫系統有重要的調節作用，而母親微生態環境對胎兒免疫系統的發育有較大的影響，孕婦應用抗生素改變了其自身及胎兒的微生態環境，尤其是誘導腸道菌群失調，導致干擾素(interferon，IFN)-γ 的表達下降，IFN-γ 能夠降低Th1向Th2的分化，IFN-γ 的表達下降使Th1向Th2轉換增多，進而影響嬰兒免疫系統的成熟，增加了哮喘和過敏性疾病發生的風險[7]。謝夢瑤等[8]關于孕期使用抗生素的meta分析顯示,母親孕早期抗生素的應用增加了子代哮喘的風險，與本研究結果一致。Yoshida等[9]的一項回顧性研究顯示,調整家族因素后,母親孕期使用抗生素僅輕微增加子代哮喘的風險，其中大環內酯類抗生素與嬰幼兒哮喘的風險關系最大。Popovic等[10]認為，胎兒期抗生素暴露在很大程度上可以作為嬰幼兒喘息的混雜因素，特別是在妊娠期間存在呼吸道感染的情況。目前關于胎兒期抗生素的暴露是否增加兒童喘息性疾病的發生是有爭議的，這可能與母親孕期應用抗生素的時機、次數和抗生素的類別有關，仍有待進一步研究。

表3 支氣管肺發育不良早產兒反復喘息相關因素的Logistic多因素分析

非甾體類抗炎藥是孕婦常用的藥物之一，本研究證實，母親孕期應用非甾體抗炎藥增加了支氣管肺發育不良早產兒發生反復喘息的風險。但Migliore等[11]認為，控制了喘息（哮喘）的一些危險因素，包括母親的受教育水平、吸煙、妊娠期間的疾病等情況后，母親孕期應用非甾體抗炎藥并未增加喘息（哮喘）發病率，孕期應用非甾體抗炎藥可能是喘息（哮喘）的一個混雜危險因素。母孕期應用非甾體抗炎藥是否會增加喘息的發病率，其機制如何，需要進一步研究。

本研究顯示，有學齡期的家庭成員是支氣管肺發育不良早產兒發生反復喘息的危險因素，Eduardo等[12]研究亦顯示，有學齡期的家庭成員是中晚期早產兒發生毛細支氣管炎及其生后1年內發生反復喘息的獨立危險因素，并增加了早產兒發生呼吸系統疾病的風險，與本研究結果一致。學齡期家庭成員增加了支氣管肺發育不良早產兒接觸呼吸道病原的風險，使患兒發生反復呼吸道感染的幾率增加。有研究[13-14]顯示，反復呼吸道感染增加了患兒反復喘息的風險，并且早產兒呼吸系統的易感性高于足月兒，更易發生下呼吸道感染及反復喘息。

哮喘是一種受遺傳和環境因素影響的呼吸系統慢性炎性疾病。有哮喘家族史的患兒在環境因素作用下更容易發生哮喘（喘息）。王雪梅等[15]研究顯示，家族史與中國兒童哮喘的總相關OR值達5.32，是導致兒童哮喘的危險因素之一。本研究表明，父母一方或雙方都有哮喘，子女患有反復喘息的風險增加了3.69倍，證實了有哮喘家族史也是支氣管肺發育不良早產兒反復喘息的高危因素。

本研究表明，有過敏史使支氣管肺發育不良早產兒發生反復喘息的風險增加了2.44倍。張春暉等[16]研究顯示，過敏原檢測陽性和皮膚濕疹的嬰幼兒患有反復喘息的風險分別增加了3.36倍、3.18倍。楊曼瓊等[17]研究亦表明，過敏史(OR=4.412)為喘息性疾病患兒喘息發作次數增多的主要危險因素。過敏體質患兒常伴隨免疫球蛋白E(IgE) 水平高于常人，Th1和Th2細胞比例失調，組胺釋放過多，引起患兒平滑肌收縮和血管擴張[18]。一旦接觸變應原，患兒即出現免疫反應，引起支氣管痙攣，導致喘息發生。

綜上所述，母親孕期吸煙、應用抗生素、應用非甾體抗炎藥，有學齡期家庭成員、哮喘家族史、個人過敏史是支氣管肺發育不良早產兒反復喘息的危險因素。因此，應該減少母親孕期煙霧的暴露，減少母親孕期生病及抗生素和非甾體抗炎藥的應用，避免家庭成員之間的交叉感染，從而降低支氣管肺發育不良早產兒反復喘息的發病率。