我國部分地區(qū)病原學檢測陰性肺結核診斷質量現(xiàn)狀分析

劉二勇 王前 周林 張國欽 張修磊 馬永成 楊樞敏 王毳 孟慶琳 陳明亭 林明貴 屠德華

細菌學及病理學檢查是結核病確診的依據，病原學檢測陰性的肺結核患者由于缺乏結核病的確診依據，存在過診和誤診的風險，有時會將其他疾病誤診為病原學檢測陰性肺結核，或將非活動性肺結核誤診為活動性肺結核。對于誤診的患者，如采用不合理的治療方法，會延誤對患者進行準確治療，增加患者不良反應發(fā)生的風險，也會造成醫(yī)療資源的浪費。本研究對國內4個省的8個縣(區(qū))結核病定點醫(yī)療機構開展調查，通過查閱病原學檢測陰性肺結核患者的病歷，以及閱讀病原學檢測陰性肺結核患者胸部影像學檢查資料的方法，分析我國病原學檢測陰性肺結核的診斷現(xiàn)狀，為完善和改進病原學檢測陰性肺結核的診斷策略提供科學依據。

資料和方法

一、研究對象

依據各省自愿的原則，選擇山東、青海、甘肅和遼寧4個省的8個縣(區(qū))的結核病定點醫(yī)療機構，從《中國疾病預防控制信息系統(tǒng)》的子系統(tǒng)《結核病信息管理系統(tǒng)》中收集2017年6月1日至2018年5月 31日登記的所有病原學檢測陰性并完成治療的肺結核患者(含結核性胸膜炎，不含肺外結核)，剔除胸部X線攝影(簡稱“胸片”)等檢查資料不全、無法復核診斷的患者，以及在《結核病信息管理系統(tǒng)》登記后，當地結核病防治機構(簡稱“結防機構”)又排除了肺結核診斷的患者。最終收集1761例。

病原學檢測陰性肺結核指無結核分枝桿菌病原學證據，按照《WS 288—2017 肺結核診斷》[1]相關標準臨床診斷為活動性肺結核的患者。包括病原學檢測陰性和未行病原學檢測的患者。

二、研究方法

1.現(xiàn)場復核內容：包括患者的病案資料、影像學檢查資料和實驗室檢查結果。病案資料包括患者基本情況、就診信息、既往史、檢查結果、診斷結果和治療情況；住院治療的患者同步調取住院病歷進行復核。胸部影像學檢查包括胸部X線攝影、數字X線攝影、CT，復核調閱上述影像學檢查的存檔片和(或)放射科電腦儲存的圖片；合格的胸部影像學檢查圖片指肺野清晰、攝影曝光時的電壓合適。實驗室檢查結果包括痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學檢測結果；合格痰標本患者數指初診時留取了3次痰樣本且按規(guī)范流程制作了痰涂片的患者例數，無痰或唾液痰制作的痰涂片為不合格痰標本。

2.復核小組成員：復核小組成員由首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院、清華大學附屬北京清華長庚醫(yī)院、中國防癆協(xié)會及中國疾病預防控制中心的專家組成，討論設計了《病原學檢測陰性肺結核患者現(xiàn)場復核表》，并赴各調查點進行現(xiàn)場復核。

3.質量控制：采用統(tǒng)一的《病原學檢測陰性肺結核患者現(xiàn)場復核表》進行復核。復核小組成員進行了統(tǒng)一培訓，并開展預調查。全部復核對象的確診必須由復核小組集體討論確定。收集的數據資料以平行雙錄入的方式進行錄入及核對，確保信息記錄準確無誤。

三、統(tǒng)計學處理

采用EPINFO 6.0軟件進行資料收集，SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數資料采用“率(%)”或“構成比(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、基本情況

1761例病原學檢測陰性的肺結核患者中，初治患者1478例(83.9%)，復治患者283例(16.1%)；1310例(74.4%)來自因癥就診，378例(21.5%)來自轉診，73例(4.1%)來自主動發(fā)現(xiàn)，即體檢發(fā)現(xiàn)；1471例(83.5%)記錄了咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛中任何一種結核病的可疑癥狀，290例(16.5%)無癥狀。

二、病原學檢查情況

1761例病原學檢測陰性的肺結核患者中，97.7%(1721/1761)的患者進行了痰涂片檢查，其中進行3次痰涂片者占92.8%(1634/1761)，2次痰涂片者占2.8%(49/1761)，1次痰涂片者占2.2%(38/1761)。27.1%(478/1761)的患者進行了痰培養(yǎng)檢查，24.5%(431/1761)的患者進行了分子生物學檢查，17.8%(313/1761)的患者進行了病理學檢查。

三、肺結核實驗室檢查及診斷性治療情況

1053例患者未做結核菌素皮膚試驗，占59.8%；1149例未做γ干擾素釋放試驗，占65.2%；977例未做抗結核抗體檢測，占55.5%。表1中的6項檢查方法中，3項陽性或有效的患者有22例(1.2%)，2項有269例(15.3%)，1項有528例(30.0%)；其余942例均未開展上述檢查(53.5%)，僅憑胸部影像學檢查進行診斷。見表1。

表1 1761例研究對象不同檢查方法開展情況

四、胸部影像學檢查情況

1761例胸部影像學檢查患者中，胸部影像存儲圖片合格者1465例(83.2%)，不合格者296例(16.8%)；存在問題主要有影像模糊、攝影時曝光電壓不合適、存儲圖片保存不當造成損壞等。

1.復核診斷情況：經專家復核診斷，1761例當地診斷為病原學檢測陰性的肺結核患者中，1591例(90.3%)判讀一致，170例(9.7%)經復核為非活動性肺結核。170例非活動性肺結核患者中，經核實150例(88.3%)為陳舊性肺結核，8例(4.7%)為肺部或胸部炎癥，6例(3.5%)為腫瘤，6例(3.5%)為囊腫、先天發(fā)育異常或異物等情況。

2.患者胸部影像學表現(xiàn)：經專家復核診斷的1591例活動性肺結核患者，按照第二、第四前肋來劃分肺野上中下區(qū)域，累及上中下肺野病變的占比分別為88.2%(1403/1591)、80.5%(1281/1591)和60.0%(954/1591)；170例判定為非活動性肺結核患者，累及上中下肺野病變的占比分別為78.2%(133/170)、51.2%(87/170)和21.2%(36/170)；活動性肺結核患者上中下肺野累及的占比均高于非活動性肺結核患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。活動性肺結核患者累及4～6肺野的構成比為44.8%，明顯高于非活動性肺結核患者的24.1%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。90%以上的活動性肺結核患者胸部影像學檢查表現(xiàn)為滲出性炎癥片狀影和增生性結節(jié)狀影，非活動性肺結核患者該兩種影像學表現(xiàn)占比分別為41.8%和65.9%，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。空洞和胸膜病變在活動性肺結核患者中的占比分別為32.2%和36.1%，高于非活動性肺結核患者的5.9%和14.1%，差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。非活動性肺結核患者發(fā)現(xiàn)鈣化灶者占比為20.6%，高于活動性肺結核患者的11.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。纖維條索狀影在兩組患者中的占比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 專家復核診斷的胸部影像學表現(xiàn)特征在兩組患者中的分布

討 論

結核分枝桿菌細菌學、分子生物學和病理學檢查陽性是肺結核的確診依據[1-2]。然而在臨床診療實踐中，由于實驗室條件、患者因素等原因，部分患者病原學檢測陰性或無法開展病原學檢測，須依據影像學、實驗室檢查及診斷性治療等進行活動性肺結核的臨床診斷。2019年WHO[3]報告估計，2018年全球結核病患者中45%缺乏病原學診斷依據，較2017年的44%[4]略有增高。我國作為全球30個結核病高負擔國家之一，2018年報告的結核病患者中63%缺乏病原學確診依據，盡管比2017年的69%有所降低，但臨床診斷占比仍然處于全球最高水平[3-4]。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示，全國病原學檢測陰性肺結核的患病率為340/10萬，遠高于菌陽肺結核的患病率(119/10萬)[5]。缺乏病原學確診依據的肺結核臨床診斷難度更大，更容易出現(xiàn)誤診和過診的情況[6-8]。目前，對于病原學檢測陰性肺結核診斷重新核實的研究相對較少，缺乏相應的比較。本次研究顯示，登記的病原學檢測陰性肺結核患者中有9.7%存在誤診或過診。經復核為非活動性肺結核的患者中，88.3%為陳舊性肺結核，即存在過診和過治的問題；而更為嚴重的是其余11.7%的患者為肺部或胸部炎癥、腫瘤或其他疾病，耽誤了對其他疾病的正確治療。提示應提高縣(區(qū))結核病定點醫(yī)療機構對病原學檢測陰性肺結核的診斷水平。

按照肺結核的診斷標準，患者初診時要求有3次痰涂片檢查結果[1]。在納入研究的對象中，有2.3%的患者未開展痰涂片檢查，4.9%的患者僅開展1次或2次痰涂片檢查。說明在病原學檢測陰性患者的診斷中，仍存在痰檢不符合規(guī)范的情況。在涂片陰性的情況下，開展痰培養(yǎng)檢查和分子生物學檢測可有效提高病原學檢測陽性率[9-10]。張國欽等[10]對初診患者同時開展了痰涂片、痰培養(yǎng)和分子生物學檢查，在確診的活動性肺結核患者中陽性率分別為32.8%、54.6%和51.5%，綜合病原學陽性率可達61.5%。但本研究納入的患者中，開展痰培養(yǎng)和分子生物學檢測的患者占比僅分別為27.1%和24.5%。可以預見，提高初診患者3次痰涂片檢查率，增加痰培養(yǎng)和分子生物學檢測，一部分患者有可能被檢測為陽性。本研究結果提示，目前我國縣(區(qū))結核病定點醫(yī)療機構并沒有充分開展各種病原學診斷，因此下一步工作應進一步提高縣(區(qū))結核病定點醫(yī)療機構對初診患者查痰的規(guī)范性，促進痰培養(yǎng)、分子生物學檢測的開展，以提高活動性肺結核患者病原學診斷率及診斷的準確性。

在缺乏病原學診斷依據的情況下，結核感染的實驗室檢查及診斷性治療是重要提示依據[1]，各項結核感染的實驗室檢查指標對病原學檢測陰性肺結核的診斷有較大參考意義[11]。在本次調查中，開展結核菌素皮膚試驗、γ干擾素釋放試驗和結核抗體檢測的開展率均未超過50%。此外，在本研究對象中，超過50%或近50%的患者沒有開展表1所示的實驗室檢查及診斷性治療，而僅僅依靠胸部影像學檢查進行診斷。在缺乏肺結核確診依據的情況下，胸部影像學檢查是診斷活動性肺結核的必要檢查項目，但由于其缺乏特異性，僅憑胸部影像學檢查進行診斷往往容易導致誤診或過診[6]。在實驗室診斷未能開展的情況下，診斷性抗感染治療可以排除一部分細菌性肺炎的患者，但在研究對象中僅52.6%的患者進行了診斷性抗感染治療。病原學檢測陰性肺結核的診斷應該根據患者的臨床癥狀、體征、實驗室檢查等進行綜合判斷[1]。因此，本研究結果提示有必要進一步規(guī)范縣(區(qū))結核病定點醫(yī)療機構對病原學檢測陰性肺結核的診斷流程，制訂專門針對病原學檢測陰性肺結核的診斷流程及診斷標準。

對比經專家復核診斷活動性肺結核患者和非活動性肺結核患者的胸部影像學檢查表現(xiàn)，可以看出活動性肺結核患者在病變的累及范圍上高于非活動性肺結核患者，前者滲出性炎癥片狀影、增生結節(jié)狀影、空洞和胸膜病變的檢出率也明顯高于后者，但非活動性肺結核患者有更大概率出現(xiàn)鈣化灶。肺部均勻的片狀陰影應該屬于所有滲出性炎癥的共性表現(xiàn)，若片狀陰影同時與增生性結節(jié)狀影，或與變質性(干酪壞死)病變并存時，則顯然有助于肺結核的診斷。但也應注意到，通過胸部影像學檢查，并沒有哪一項特征可以明確區(qū)分活動性肺結核和非活動性肺結核。對于胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)有可疑肺結核病變的患者，仍應考慮多種可能性，進行細致的甄別[6]。

本研究結果顯示，經縣(區(qū))級結核病定點醫(yī)療機構診斷登記的病原學檢測陰性肺結核患者有9.7%的錯誤診斷率；其中，將非活動性肺結核過診為活動性肺結核是錯誤診斷的主要原因，其次是將炎癥和腫瘤誤診為病原學檢測陰性肺結核。縣(區(qū))級結核病定點醫(yī)療機構在診斷病原學檢測陰性肺結核患者時，存在如下主要問題：痰培養(yǎng)和分子生物學檢測的開展率較低，實驗室檢查開展率不高，診斷不規(guī)范，僅依據胸部影像學檢查進行診斷的比率較高。本研究結果提示：應進一步促進縣(區(qū))級結核病定點醫(yī)療機構開展結核分枝桿菌病原學檢測，進一步規(guī)范縣(區(qū))級結核病定點醫(yī)療機構對病原學檢測陰性肺結核的診斷行為，并且亟需制訂病原學檢測陰性肺結核的診斷流程與診斷標準。