神經(jīng)重癥急性期患者深靜脈血栓形成因素分析

苗 旺 張書語 郭俊爽 申楠楠 任志平 宋丹丹 臧秋玲 崔 璨 滕軍放

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的三大病因包括靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。神經(jīng)重癥患者包括重癥缺血性腦血管病、出血性腦血管病、腦外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和免疫性疾病、周圍神經(jīng)肌肉疾病等危重患者，患者急性期血液往往處于高凝狀態(tài)[1-3]，并且大多數(shù)患者存在意識障礙、肢體運(yùn)動功能障礙、長期臥床，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜等導(dǎo)致血流緩慢的因素，大大增加患者DVT的發(fā)生率。DVT是導(dǎo)致院內(nèi)患者非預(yù)期死亡的潛在因素，嚴(yán)重影響重癥患者預(yù)后[4]。發(fā)生DVT時，對于缺血性腦血管病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、免疫性疾病抗凝治療與原有治療原則沖突不大，但對出血性腦血管病和腦外傷患者，既要警惕再出血又要抗凝，給臨床治療帶來很大的挑戰(zhàn)和困難[5]。因此分析DVT的相關(guān)因素，尋找預(yù)測指標(biāo)對DVT的防治具有積極的意義。

研究表明D-二聚體是DVT的可靠預(yù)測指標(biāo)，可用于急性DVT的篩查、特殊情況下DVT的診斷、療效評估[6]。但D-二聚體檢查的敏感性較高、特異性差。血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)反映的是機(jī)體血液整體的凝結(jié)狀態(tài)和纖溶狀態(tài)，包括凝血因子功能、纖維蛋白原功能、血小板功能和纖溶系統(tǒng)功能，在評價患者凝血狀態(tài)方面較傳統(tǒng)的凝血功能檢查具有一定的優(yōu)勢。DVT診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是靜脈血管造影，但具有有創(chuàng)性、缺乏血流動力學(xué)信息、缺乏預(yù)測性的特點(diǎn)，使其在昏迷、呼吸機(jī)輔助呼吸、多種監(jiān)護(hù)設(shè)備動態(tài)監(jiān)測的神經(jīng)重癥患者中的應(yīng)用受到很大的限制。彩色B超具有無創(chuàng)性，可以檢測血流動力學(xué)變化，敏感性和準(zhǔn)確性高，尤其是可于床旁重復(fù)檢查的優(yōu)點(diǎn)，使其成為神經(jīng)重癥患者DVT診斷的主要檢查方法，尤其對無癥狀性血栓的發(fā)現(xiàn)尤為重要。

本文結(jié)合傳統(tǒng)的凝血功能檢測、血栓彈力圖、昏迷評分、癱瘓、手術(shù)等因素，回顧性分析神經(jīng)重癥患者DVT的相關(guān)因素，為臨床DVT的防治提供參考。

1 資料與方法

1．1研究對象納入2018-07―2019-12在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)重癥急性期住院治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病1周內(nèi)入院；(2)研究所需TEG、生化、彩超等資料完善者；(3)住院時間>3 d；(4)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前有下肢靜脈血栓、靜脈竇血栓等血栓病史者；(2)住院時間短，相關(guān)資料不完善者；(3)入院前長期使用抗凝藥物等影響患者凝血功能藥物者；(4)有血液系統(tǒng)疾病；(5)有嚴(yán)重肝腎疾病；(6)有惡性腫瘤病史者。

1．2資料收集和分組篩查鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病例數(shù)據(jù)庫，由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的4名神經(jīng)重癥主治醫(yī)生詳細(xì)記錄所有患者年齡、性別、臨床診斷、既往史、是否癱瘓、是否手術(shù)、GCS評分，住院期間血栓彈力圖、凝血功能、血小板計數(shù)、降鈣素原、同型半胱氨酸結(jié)果，以及患者下肢深靜脈彩超等檢查結(jié)果。并由另1名主治醫(yī)師進(jìn)行質(zhì)量控制。診斷DVT標(biāo)準(zhǔn)為彩超結(jié)果示靜脈管腔內(nèi)血流信號充盈缺損，呈實(shí)性回聲，管腔不能被壓扁，血流頻譜失去期相性改變，乏氏反應(yīng)減弱或消失，擠壓遠(yuǎn)端肢體血流增強(qiáng)小時或減弱。根據(jù)床旁彩色B超結(jié)果，分為DVT組和無DVT組；組間進(jìn)行患者基礎(chǔ)和臨床資料、生化結(jié)果、TEG等各項(xiàng)指標(biāo)比較。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，倫理號為(2020-KY-075)，免除簽署患者或家屬知情同意書。

2 結(jié)果

2．1DVT發(fā)生率、部位及分組結(jié)果符合入組標(biāo)準(zhǔn)的急性期住院患者共2 217例，排除因住院時間短、未取得家屬同意等原因，2031(91.61%)例患者行四肢床旁彩色B超檢查，其中發(fā)生DVT患者516例，神經(jīng)重癥患者總體DVT發(fā)生率為25.41%。

臨床基本特征、血液生化指標(biāo)、TEG和四肢血管彩超結(jié)果均完善，符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者284例，其中DVT患者120例，無DVT患者164例。DVT組中無癥狀性DVT 109例(90.83%)，癥狀性DVT 11例(9.17%)；無癥狀性DVT包括肌間DVT 103例，肌間合并非肌間DVT 3例，非肌間DVT 3例。

2．2神經(jīng)重癥急性期患者DVT組和無DVT組各項(xiàng)指標(biāo)比較將284例患者根據(jù)是否存在下肢深靜脈血栓分為DVT組和無DVT組。與無DVT組相比，DVT組患者年齡較大，TEG-R值減小，TEG-K值減小，APTT縮短，D-二聚體增高，纖維蛋白降解產(chǎn)物(Fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)升高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。患者性別、血小板數(shù)目，血小板功能等其他主要因素2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見表1。

表1 神經(jīng)重癥急性期患者深靜脈血栓形成和無深靜脈血栓形成各項(xiàng)指標(biāo)比較

3 討論

本研究表明神經(jīng)重癥DVT發(fā)生率高(25.41%)，多以無癥狀性的肌間靜脈血栓為主；患者年齡相對較大，凝血因子功能增強(qiáng)，纖維蛋白(原)功能增強(qiáng)，原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活。

神經(jīng)重癥患者的特點(diǎn)：(1)多為缺血性或出血性患者，本身存在腦血管病變；(2)患者存在原有或繼發(fā)的凝血功能異常[1，7-9]；(3)多數(shù)存在昏迷等意識障礙，導(dǎo)致肢體主動活動減少；(4)急性期因重癥疾病的病理生理要求，多數(shù)患者需要進(jìn)行抗交感風(fēng)暴和腦功能保護(hù)的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療[10-14]；(5)患者為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，或因抵抗力和免疫力低下，長期應(yīng)用呼吸機(jī)輔助呼吸，感染發(fā)生率高；(6)年齡較大；(7)需要進(jìn)行對血管和組織損傷的有創(chuàng)性操作多；(8)部分患者血流動力學(xué)不穩(wěn)，低血容量或血流緩慢；(9)中樞或周圍性呼吸功能受損，或代謝紊亂造成呼吸性或代謝性酸中毒等。急性期病理生理、免疫變化及治療和操作等多方面的特點(diǎn)、不同程度的演化為DVT的三大原因(靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài))，導(dǎo)致DVT的發(fā)生率增高。另外，隨著神經(jīng)重癥學(xué)的發(fā)展，床旁血管彩超動態(tài)監(jiān)測意識和技術(shù)的提高、臨床的開展，無癥狀性DVT發(fā)現(xiàn)的概率也明顯增加。這些可能是本研究神經(jīng)重癥患者DVT發(fā)生率高的原因。

既往研究表明老年患者發(fā)生DVT的概率較高[15]，本研究顯示神經(jīng)重癥DVT組患者年齡較未形成DVT組年齡偏大。可能高齡患者往往伴有高血壓、糖尿病、高血脂等血管損害因素，血管存在基礎(chǔ)病變。老年患者機(jī)體機(jī)能下降，日常活動和運(yùn)動的能力較年輕者低下，代謝相對較低，血流緩慢[16-17]。入住神經(jīng)重癥的疾病往往是腦血管病，由于缺血性腦血管病的病理生理大多為高凝狀態(tài)；或出血性腦部疾病，機(jī)體為防止再出血而自我調(diào)節(jié)為急性期高凝狀態(tài)[4，13]；這些因素導(dǎo)致DVT形成的三大原因較為明顯。

TEG-R值和APTT反映的是凝血因子功能的指標(biāo)，APTT是常規(guī)凝血檢查中內(nèi)源性凝血途徑指標(biāo)，本研究顯示DVT組APTT縮短，提示內(nèi)源性途徑激活的程度較未DVT組明顯。但2組數(shù)值均在正常值范圍內(nèi)，影響了其在臨床上的實(shí)用指導(dǎo)價值，醫(yī)師很難根據(jù)處于正常值的APTT做出凝血功能亢進(jìn)的高凝狀態(tài)判斷。而DVT組反映凝血因子總體功能的TEG-R值減小，提示機(jī)體凝血因子總體功能(包括了內(nèi)源性和外源性途徑)增強(qiáng)，且低于正常值范圍，臨床實(shí)用指導(dǎo)意義更強(qiáng)。既往研究也表明，在動脈性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者急性期，TEG-R值在是否DVT中具有預(yù)測價值，且傳統(tǒng)凝血功能檢查指標(biāo)無臨床意義，表明了TEG-R在神經(jīng)重癥患者DVT中的價值。TEG-K值反映纖維蛋白的功能，本研究顯示DVT組患者TEG-K小于未DVT組，提示DVT組患者的纖維蛋白功能增強(qiáng)。靜脈血栓形成的條件和動脈血栓不同，主要發(fā)生在血流緩慢且有靜脈瓣的下肢靜脈血管，其機(jī)制是損害導(dǎo)致凝血啟動，激活凝血級聯(lián)，使得纖維蛋白聚集形成血栓骨架，血小板和大量的紅細(xì)胞等充填其中形成紅色血栓，多與血流緩慢、引流不暢及血液高凝狀態(tài)有關(guān)。神經(jīng)重癥DVT組患者TEG-R值，TEG-K值均減小提示患者凝血因子和纖維蛋白的功能均增強(qiáng)，血液處于高凝狀態(tài)。這種高凝狀體導(dǎo)致DVT的形成。

DVT組患者FDP和D-二聚體升高提示纖溶系統(tǒng)功能激活或亢進(jìn)。研究表明D二聚體升高是急性腦出血患者ICU期間發(fā)生下肢DVT的危險因素[18]。骨折患者圍手術(shù)期DVT多發(fā)生于傷后3～6 d和術(shù)后3 d內(nèi)，且與D-二聚體濃度正相關(guān)。說明了D-二聚體在DVT預(yù)測中的作用。但FDP和D-二聚體是機(jī)體纖溶系統(tǒng)功能指標(biāo)，F(xiàn)DP代表原發(fā)性纖溶，D二聚體代表繼發(fā)性纖溶。血管損害時，機(jī)體通過增強(qiáng)凝血因子和纖維蛋白的功能等來使血液處于保護(hù)性高凝狀態(tài)，防止出血繼續(xù)增大或再出血；同時機(jī)體對血栓形成的反饋調(diào)節(jié)，對超過保護(hù)性需求而形成過多的血栓，通過纖溶系統(tǒng)將其降解，降解產(chǎn)物為D-二聚體和FDP[19]。理論上講，兩者的升高往往提示血栓已經(jīng)形成，將其作為DVT的預(yù)測指標(biāo)存在滯后性和欠妥。平時要加強(qiáng)神經(jīng)重癥患者床旁四肢超聲篩查頻次，及時發(fā)現(xiàn)DVT，而不是機(jī)體已經(jīng)處在對多余血栓的纖溶激活和降解階段，根據(jù)FDP，D-二聚體來預(yù)測DVT。這將又利用臨床早期干預(yù)策略的制定和把握有利時機(jī)。

本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小；影響神經(jīng)重癥患者急性期DVT形成的因素復(fù)雜[19]；疾病類型不同，其病理機(jī)制不同，對急性期血液凝結(jié)狀態(tài)的影響也不同[20]，因此需要更大樣本，分不同疾病種類進(jìn)行研究。同一類疾病急性期的不同時段，患者的凝血狀態(tài)也處于動態(tài)演進(jìn)的過程中，同一種因素在不同時段起的作用不同[19-22]，因此需要依據(jù)不同時段來分析DVT不同的危險因素。尚需進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性深入研究，為臨床提供操作性強(qiáng)的指標(biāo)來指導(dǎo)神經(jīng)重癥臨床實(shí)踐。最理想的方法是在血液處于超出保護(hù)性高凝狀態(tài)時，及時給予糾正，防止其過度形成血栓。

神經(jīng)重癥患者深靜脈的發(fā)生率高達(dá)1/4，主要為無癥狀性肌間靜脈血栓；患者凝血因子功能增強(qiáng)或亢進(jìn)，纖維蛋白功能增強(qiáng)患者易DVT，F(xiàn)DP、D-二聚體升高可能提示患者血栓形成，需要結(jié)合B超結(jié)果分析，及時治療。