血清同型半胱氨酸與不伴同側大腦中動脈狹窄的孤立性皮質下小梗死影像學特征的相關性研究

李玉生 劉聰慧 王運超 蔚文鍇 張 瑤 于璐璐 趙子晨 高 遠

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

孤立性皮質下小梗死(single small subcortical infarction，SSSI)是指發生于腦穿支動脈區，在頭顱磁共振彌散加權成像(diffusion-weighted image，DWI)上最大軸面直徑≤20 mm的孤立性小梗死，常發生于穿支動脈豐富的基底節區、內囊及腦干等部位[1-2]。研究顯示SSSI的病理機制包括以遠端穿支動脈受累為主的脂質透明樣變性(lipohyalinosis)或纖維素樣壞死(fibrinoid degeneration)，及發生在穿支動脈近端開口的微粥瘤或載體動脈的動脈粥樣硬化閉塞穿支[3-4]。既往研究顯示在無載體動脈狹窄的情況下，SSSI在磁共振影像上病灶的形態特征有明顯的差異[5-7]。遠端型SSSI(distal SSSI，dSSSI)表現為距離穿支開口較遠，病灶體積相對較小，在頭顱磁共振軸位像上累及層數較少的皮質下小梗死，更常合并腦白質高信號、腦微出血等腦小血管病征象；近端型SSSI(proximal SSSI，pSSSI)則常臨近穿支開口，病灶體積更大，受累層數更多，常伴冠心病、外周動脈病等系統性動脈硬化的證據，尤其在顱內動脈粥樣硬化較為普遍的亞洲人群中更為常見。由此，SSSI在急性期DWI序列上的影像學特征常被用來推斷其潛在的病因及發病機制，尤其在SSSI載體動脈未發現明確病變的情況下。pSSSI在病因機制上與動脈粥樣硬化相關，而dSSSI則更傾向于腦小血管病機制。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)，一種含硫氨基酸，人體內蛋氨酸代謝的中間產物，被認為是血管病潛在的危險因素之一[8]。血清Hcy升高可能通過損害內皮功能、增加氧化應激和脂質代謝紊亂而導致不同的血管病變，與包括腦卒中在內的許多臨床疾病的發病機制有關[9]。既往研究顯示，相比其他卒中類型，血清Hcy與腦小血管病的影像標志物，如腦白質高信號、腦微出血等更為相關[10-11]。較高的血清Hcy水平可能與腦小血管病相關卒中類型更為相關。由此，本研究提出假說與腦小血管病機制更為相關的dSSSI可能較動脈粥樣硬化機制的pSSSI表現出更高的血清Hcy水平。

1 資料與方法

1．1研究資料本研究所有數據均來自于鄭州大學第一附屬醫院神經內科的關于缺血性卒中的前瞻性登記數據庫，選取數據庫中2015-01-01—2019-12-31滿足以下所有標準的急性缺血性卒中患者。納入標準：(1)發病年齡均≥18歲；(2)從發病到入院時間在72 h內；(3)從發病到完成頭顱磁共振時間均在72 h內；頭顱磁共振序列包括T1加權成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)、DWI、表觀彌散系數(apparent dispersion coefficient，ADC)、液體衰減反轉恢復序列(fluid-attenuated inversion recover，FLAIR)，且最大軸面直徑≤20 mm；(4)所有患者均完成血管評估，包括磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)或CT血管成像(CT angiography，CTA)，均不伴同側大腦中動脈狹窄或閉塞；(5)病灶在DWI序列上位于大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)豆紋動脈供血區，表現為孤立性高信號，ADC序列上為低信號。排除標準：(1)有潛在或確定的心源性栓塞來源，如心房顫動、近期心肌梗死、擴張性心肌病、瓣膜性心臟病、卵圓孔未閉或感染性心內膜炎；(2)同側頸動脈狹窄≥50%的患者；(3)未檢測血清Hcy者；(4)發病前服用葉酸或維生素B12的患者；(5)合并惡性腫瘤、血液病等可能存在高凝狀態的系統疾病患者；(6)入院時無明顯神經功能缺損癥狀；(7)未獲知情同意者。本研究中所有患者已簽署知情同意書，并獲得鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會通過。

研究共篩選急性缺血性卒中患者3 247例，最終符合條件的SSSI患者共437例，其中男259例，女178例，年齡(58.55±11.99)歲。274例(62.7%)患者有高血壓史，83例(19%)有糖尿病史，147例(33.6%)患者吸煙，98例(22.4%)患者飲酒，50例(11.4%)有冠心病史，78例(17.8%)有高脂血癥病史，76例(17.4%)患者有既往卒中病史。在195例(44.6%)患者中觀察到中度至重度WMHs。入院時NIHSS評分中位數(四分位間距)為2分(1分，4分)。437例患者中pSSSI患者99例(22.65%)，dSSSI患者338例(77.35%)。

1．2研究方法

1．2．1 基線資料收集：所有患者基線信息均由經過統一集中培訓的神經內科醫師使用統一的病例報告表進行記錄，并于入院當日完善資料收集。于入院次日清晨空腹抽取靜脈血進行常規血液學指標檢測。基線資料記錄的主要指標有：性別、年齡、既往史(卒中史、糖尿病史、冠心病史、高脂血癥史、高血壓史、吸煙、飲酒史)，入院時的收縮壓和舒張壓，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS)評分。

1．2．2 血液分析：空腹血樣在含有EDTA的真空管中采集，隔夜禁食至少8 h，并在1 h內離心，保存在-20 ℃以下，直到分析為止。用熒光極化免疫分析儀測定同型半胱氨酸水平。

1．2．3 影像學檢查：所有患者入院72 h內行3.0T頭顱磁共振檢查，磁共振相關參數如下：層厚為5 mm，層距為1.5 mm，軸位共21層，視野為240 mm，重復時間 6 000 ms，回波時間設定在最小值，矩陣值為160×160，b值為0和1 000 s/mm2。使用重復時間比率為8 400/155 ms，反轉時間為2 100 ms，矩陣為256×256的快速自旋回波序列得到液體衰減反轉恢復圖像。MRA相關參數如下：反轉角為20度，矩陣值320×224，視野是220 mm。Willis環采用三維MRA技術亮血法中的時間飛躍法，從各個方向重組并旋轉觀察，以對血管進行綜合，其中回波時間25 ms和回波時間2 ms。

1．2．4 病變評估：評估本研究使用既往報道的標準軸面影像模板[12](圖1)，該模板上的豆紋動脈區包含6個標準層面，第1層代表基底節區最低的部分，也是距離MCA穿支開口最近的層面，第6層為穿支動脈最遠端的部分。DWI序列上累及第1層或第2層定義為pSSSI，累及第3層～第6層中任意一層定義為dSSSI(圖2)。

圖1 MRI 彌散加權成像上的6層連續軸位標準層面，病灶累及層面從第1層開始，共累及全6層Figure 1 Six serial axial slices on DWI，ranging from slice 1 at the proximal origin of LSA to slice 6 at the distal part

圖2 A：pSSSI，病灶累及層面數從第2層至第5層，共累及4層；B：dSSSI，病灶累及層面數從第4層至第6層，共累及3層Figure 2 A：pSSSI without PAD，lesions was visible on slice 2 to slice 5；the total number of slices involved were four layers．B：dSSSI without PAD，the lesion was visible on the distal slices；the total number of slices involved were three layers

腦白質高信號(white matter hyperintensities，WMHs)依據T2FLAIR序列應用Fazekas評分法進行評定[13]，將腦室旁和深部白質病變分別評分，并將兩部分的分數相加計算總分(0～6分)。腦室旁高信號評分：0分：無病變；1分：帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分：病變呈光滑的暈圈；3分：不規則的腦室旁高信號延伸到深部白質。深部白質高信號評分：0分：無病變；1分：點狀病變；2分：病變開始融合；3分：病變大面積融合。總分≥3分定義為重度WMHs。梗死部位及WMHs的分級由兩名不知情的臨床醫生評定。

2 結果

單因素分析顯示，相較pSSSI患者，dSSSI患者血清Hcy水平更高，同時合并中重度WMHs的比例更高，而基線NIHSS評分、HDL水平及合并冠心病的比例更低(均P<0.05)(表1)。多因素回歸分析顯示，在校正混雜因素后，dSSSI與血清Hcy水平獨立相關，與Hcy處于最低四分位區間的患者相比，第二區間的患者影像表現為dSSSI的OR值為1.530(0.822，2.848)，第三區間為2.066(1.077，3.962)，最高四分位數區間為2.815(1.406，5.637)(表2)。

3 討論

本研究發現相較pSSSI患者，dSSSI患者血清Hcy水平更高，同時合并更高比率的重度WMHs，更低的NIHSS評分、HDL水平及更低比率的冠心病。在調整混雜因素后，血清Hcy水平仍與dSSSI獨立相關。

大量研究顯示Hcy與大血管病變或小血管病變所致的卒中類型都相關，但與小血管病的征象更加突出。FENG等[11]研究發現Hcy水平和小血管病的相關性強于大血管病。HASSAN 等[14]研究發現高同型半胱氨酸血癥是SVD(包括腦白質疏松和孤立性腔隙性腦梗死)的一個獨立危險因素。GAO等[15]研究發現Hcy與腦白質病變的嚴重程度有關，腦白質病變越重，Hcy水平越高。FAN等[16]發現血清Hcy在急性腔隙性梗死患者中水平更高，可能是急性腔隙性梗死的一個預測指標。PIAO等[17]關于Hcy和腦小血管病(CSVD)關系的Meta分析顯示，Hcy在CSVD患者中明顯升高，并且可能是CSVD的獨立危險因素。CAO等[18]研究進一步證實了高同型半胱氨酸血證是腔隙性腦梗死和重度WMHs的危險因素，并且WMHs越嚴重，Hcy水平越高，這與GAO的研究結果相一致。本研究在SSSI人群中進一步證實了血清Hcy水平與腦小血管病的相關性。

表1 pSSS和dSSSI患者間臨床資料的比較 [n(%)]

表2 血清Hcy水平與dSSSI患者間多因素Logistic回歸分析

既往研究顯示亞甲基四氫葉酸還原酶(MTFHR)基因(C677T)會影響Hcy水平，該基因在缺血性腦白質疏松患者中明顯過度表達，而在孤立性腔隙性腦梗死患者中則不明顯[14]。本研究中dSSSI患者血清Hcy水平的升高不受腦白質高信號的影響。另有研究發現在腔隙性腦梗死患者中，Hcy水平較高的患者其炎癥因子(如hs-CRP)水平也普遍較高，進而引發血管平滑肌細胞的炎癥反應。同型半胱氨酸對腦小血管的作用途徑可能還包括[19-21]：(1)氧化應激的增加，使內皮屏障受損，血管壁的通透性增加；(2)誘導膠原合成、促進彈力纖維降解及血管平滑肌異常增殖，導致血管壁結構硬化；(3)抑制內皮細胞H2S的合成、降低NO生物利用度，上調內皮素表達及受體水平，導致血管舒縮功能障礙。

本研究的結果可能為臨床工作帶來一些啟示。dSSSI與血清Hcy的密切相關性提示對于dSSSI患者，可能需要更多關注其血清Hcy水平以及是否應該給予積極的降Hcy治療，盡管降Hcy治療在腦血管病的二級預防中尚未獲得確鑿的證據。美國心臟協會指南同樣認為，Hcy是卒中的危險因素之一，通過降低Hcy以預防卒中有效性尚未得到很好的證實[22]。但在經典的VITATOPS研究的亞組分析結果也顯示降Hcy治療只對小動脈閉塞型卒中顯示了有效性[23]，而從本研究結果分析，這些有效性是否來自于更單純的dSSSI型患者尚不得而知，未來需要大樣本的臨床研究去進一步證實。

研究仍具有一定的局限性：(1)發病機制的結論是通過血清Hcy水平的間接證明，無尸檢證明；(2)本研究是小樣本、單中心研究，今后需進行多中心的擴大樣本量的研究；(3)未能實現對影響Hcy水平的其他因素，如葉酸、維生素B12水平的控制。但排除了在發病前服用葉酸或維生素B12的患者。