帶肌蒂顱腦修復成形術聯合NGF經鼻腦靶向治療顱腦損傷臨床觀察

高玉帥 步星耀 閆兆月 孫 勇 禹金良 盛致遠

鄭州大學人民醫院 河南省人民醫院，河南 鄭州 450003

手術技術和適應證、藥物、神經修復及個體化綜合靶向治療等治療手段的優化進展是提高顱腦損傷的臨床療效的重要保障[1-2]。而去骨瓣減壓手術作為治療急重危顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)的重要方式之一，有效降低病死率改善患者臨床癥狀及預后，但約50%的患者在去骨瓣減壓術后不可避免出現顱骨缺損綜合征，即環鉆綜合征(syndrome of the trephined，ST)。ST是去骨瓣減壓術后出現一種獨特的現象，最初由Grant和Norcross在1939年描述患者在去骨瓣減壓術后數周或者數月后會出現頭痛、眩暈、注意力不集中、記憶減退、情緒變化和對側運動性癱瘓等臨床癥狀[3]。目前針對去骨瓣減壓術后顱腦損傷的患者普遍采用顱骨修補手術治療，該手術方式重建顱骨外形，避免對腦組織的直接壓迫作用，但無法有效的遏制神經細胞的進一步凋亡，并對腦損傷后的功能修復作用十分有限[4-5]。而帶肌蒂顱腦修復成形手術更好的保護了顱骨缺損處穩定的組織結構及增生的血管，有效改善缺損側的腦血流灌注及代謝，促進神經功能的恢復；聯合神經生長因子(nerve growth factor，NGF)通過經鼻腔滴注透過血腦屏障行腦靶向神經營養修復，改善神經細胞的代謝，維持受損神經元存活能力，促進神經軸突的再生，使神經功能得到進一步改善[6]。本研究探討帶肌蒂顱腦修復成形術聯合NGF經鼻腦靶向治療顱腦損傷的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1．1一般資料2016-12—2019-06鄭州大學人民醫院神經外科診治的顱腦損傷去骨瓣減壓術后患者116例。其中男79例，女37例；年齡16～65(42.87±12.19)歲；顱骨缺損面積7 cm×9 cm～15 cm×16 cm；雙側缺損18例，單側缺損98例；顱腦損傷原因：腦外傷78例，腦出血23例，腦梗死15例；顱腦修復手術距去骨瓣減壓手術時間2～18(4.88±3.30)個月。納入標準：(1)顱骨缺損范圍>7 cm×9 cm；(2)格拉斯哥昏迷評分(Glasgow comma scale，GCS)≥6分；(3)手術中采用統一材質(鈦網)修復體。排除標準：(1)灌注造影劑過敏者；(2)年齡<16歲或>65歲；(3)合并腦腫瘤、腦動脈瘤、動靜脈瘺等影響腦血管循環的疾病；(4)合并心、肺、肝、腎等臟器功能障礙者。本研究經鄭州大學人民醫院倫理委員會批準，患者及其家屬對治療方案均知情同意。

1．2方法

1．2．1 帶肌蒂顱腦修復成形術：全身麻醉，氣管插管后，常規消毒鋪巾，沿原去骨瓣減壓手術瘢痕切開，自帽狀腱膜下分離頭皮與肌層，保護硬膜的完整性，保持肌肉及其筋膜與顱內已建立的組織結構完整性，進一步擴大顯露顱骨缺損邊緣，依據骨窗大小、肌肉及其筋膜厚薄、顱內壓水平等建立適宜的肌肉及筋膜蒂窗，保障已建立的血液供應和內環境穩定。同時將修整、塑形后的帶肌蒂窗的顱腦三維成形修復體按形態和功能需求進行再加工，保證其穩定性、貼合性，周邊用鈦釘固定，窗中心的肌筋膜、已形成的假膜及硬腦膜懸吊于鈦網，皮下放置引流管。見圖1。

圖1 手術前后三維重建CT圖像及模型示意圖 A：術前CT三維重建；B：術后CT三維重建，黑色箭頭為顱腦修復材料肌蒂窗Figure 1 Three-dimensional reconstruction of CT images and models before and after surgery：A：pre-operative CT three-dimensional reconstruction；B：post-operative CT three-dimensional reconstruction，black arrow is the muscle pedicle window for craniocerebral repair material

1．2．2 神經生長因子經鼻腦靶向治療：觀察組于術后第1天起給予注射用鼠神經生長因子(商品名為恩經復，未名生物醫藥有限公司)18 μg溶解于2 mL滅菌注射用水，后經鼻勻速緩慢滴入，1次/d，持續4周。

1．2．3 寶石CT灌注檢查方法：采用美國GE公司寶石能譜CT(Discovery CT750 HD)進行檢查。分別于治療前2～4 d和治療后14～16 d行CT掃描。掃描選擇以基底節層面為中心，矩陣512×512，灌注范圍25 cm×25 cm，層厚5 mm，灌注管電壓固定80 kV，由肘正中靜脈團注造影劑歐乃派克，造影劑用量根據0.7 mL/kg 計算，注射速率5 mL/s，造影劑注射后延遲5 s開始掃描。后將灌注數據傳輸至后處理工作站，使用CT perfusion ADW軟件進行分析，獲取腦血容量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通過時間(mean transit time，MTT) 和到達峰值時間(time to peak，TTP) 等灌注參數圖。選定雙側腦皮質區，基底節區和丘腦相關區為感興趣區域，分別記錄治療前后相關區域腦組織的CBF、CBV、MTT 和TTP值。見圖2。

注：A～C：治療前CT灌注參數；D～F：治療后CT灌注參數圖2 治療前后寶石CT腦血流灌注圖像Figure 2 Perfusion images of gem CT brain blood flow before and after treatment

2 結果

2．1顱骨缺損患者治療前后寶石CT腦灌注結果治療前缺損側腦皮質區CBF、CBV明顯低于對側，MTT、TTP則高于對側(P<0.05)，表明治療前缺損側腦組織存在腦血流灌注障礙；治療后缺損側皮質區CBF值較治療前顯著增高(t=9.030，P<0.001)，治療后CBV也有明顯增高(P<0.01)，表明帶肌蒂顱腦修復成形手術治療有效改善缺損側腦血流循環；治療后MTT與TTP雖較治療前有所下降，相比差異無統計學意義(P>0.05)；治療前后兩側基底節區和丘腦區的CTP指標雖有所增加，但相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1、表2。

表1 顱骨缺損患者治療前寶石CT腦灌注結果

表2 顱骨缺損患者治療后寶石CT腦灌注結果

2．22組治療前后FIM評分和GOS評分比較治療前2組神經功能獨立性評分(function independent measure，FIM)、格拉斯哥預后評分(Glasgow outcome score，GOS)相比差異無統計學意義(P>0.05)；對照組治療后FIM評分、GOS評分較前增加(P<0.05)，觀察組治療后FIM評分、GOS評分高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后FIM評分和GOS評分比較 (分，

3 討論

目前研究表明去骨瓣減壓手術繼發顱腦損傷的原因主要考慮以下五個方面[7-11]：(1)直接壓迫作用：大氣壓力、增生的瘢痕組織及其他外力作用均可通過骨窗直接壓迫腦組織，持續的壓迫作用引起繼發神經系統癥狀；(2)腦血流循環障礙：腦組織的移位效應，腦微血管受到壓迫或牽拉，血流速度減慢，血流量降低，改變了腦組織的耗氧量和血糖代謝率；(3)腦脊液循環障礙：大氣壓力及站立位時的重力作用，使腦組織向下移位，致靜脈回流受阻和蛛網膜顆粒吸收障礙，進而產生顱內壓及腦生理功能的調節失衡；(4)腦血管儲備降低：在生理或病理刺激作用下，腦血管通過小動脈和毛細血管平滑肌的代償性擴張或收縮來維持腦血流的正常，當腦血流灌注壓持續下降超出代償能力時，腦血管儲備開始減少，導致腦血容量不足，腦組織出現缺血、代謝減低，引起顱腦損傷；(5)機械性外力的直接打擊對腦組織造成原發性損傷，加重神經功能損傷。

由于去骨瓣減壓手術對解剖層次的損傷破壞，術后頭皮、肌肉、硬腦膜，甚至軟腦膜、蛛網膜等組織易形成致密的復合結構，而常規顱骨修補手術難以完整分離組織復合體，造成肌肉組織、硬腦膜甚至腦組織的損傷；特別是去骨瓣減壓手術中如未嚴密修補硬腦膜，術后顳肌直接與部分腦組織接觸，術后側支循環建立，顳肌的血供直接參與腦組織血液循環，二次修補手術時需將穩定組織結構重新解剖分離，局部形成的組織生態環境及血液循環系統遭到破壞，導致腦組織缺血、缺氧甚至引起短期神經功能缺損加重等癥狀[12-14]。本研究采用帶肌蒂顱骨成形顱腦修復手術，帶肌蒂窗的顱腦三維成形修復體的輪廓弧度是將顱骨缺損區內組織復合體的分布情況考慮在內的，以保證顱骨和腦的共同修復和保護，并兼顧患者雙側顱腦的對稱與美觀。該手術方式與傳統剝離顳肌和硬膜形成的假膜的方法相比，具有手術操作簡單化，組織損傷減小，手術時間縮短，術中出血量減少等優點。不僅恢復了原有的顱腔解剖結構，解除大氣壓力直接壓迫，松解了術區大腦皮質、硬腦膜、骨窗緣及皮瓣之間形成的瘢痕粘連，減少腦表面血管的牽拉與擠壓，避免了腦皮質血管長期處于的扭曲-伸直狀態，更重要的是保護了原術區形成帶肌蒂組織結構及增生的血管，有效的改善腦血流灌注，維持顱內壓等內環境穩定，有效促進腦功能恢復[15-16]。

神經生長因子(NGF)經鼻腦靶向治療可有效促進神經功能的恢復。NGF屬于蛋白與肽類物質，是神經系統的生物活性分子，它在神經細胞的生長、發育、成熟、分化中發揮著重要作用，可提高神經細胞對葡萄糖的攝取和利用，促進細胞內線粒體磷酸化，改善神經細胞能量代謝，糾正細胞能量代謝失衡的狀態[17-18]。但正常情況下98%的NGF難以通過血腦屏障，因為血腦屏障是血管的精細網絡，有大量內皮細胞緊密堆積，將大腦和循環系統分開。目前研究表明NGF經鼻靶向給藥后可在大腦中檢測到NGF藥物濃度，腦脊液中藥物濃度尚不能確定，經鼻腔腦靶向給藥能夠使藥物經鼻黏膜通過嗅神經、三叉神經途徑在短時間內直接越過血腦屏障到達中樞神經系統，該給藥方式具有良好的靶向性，避免了藥物的全身吸收及肝、腎清除作用，并且經鼻給藥還具有吸收迅速、起效快、無創傷、使用便捷等優點[19-20]。藥物進入中樞神經系統后能進一步促進神經元細胞及軸突的生長，維持受損中樞神經細胞的存活能力，對神經細胞發揮保護作用[21]。本研究中對照組治療后神經功能較治療前改善，但觀察組治療后神經功能的恢復明顯優于對照組，說明神經生長因子能有效的促進神經功能的恢復，改善患者的預后。