丙泊酚靶控輸注復合舒芬太尼在腦膠質瘤切除術中的應用

蘇智霞 杜淑芳 王海云

安陽市第二人民醫院，河南 安陽 455000

惡性腦膠質瘤屬原發性中樞神經系統腫瘤，是最常見的顱內腫瘤，占顱腦腫瘤40%～50%，具難根治、易復發、病情進展快、預后差等特點，開顱切除術是目前綜合治療惡性腦膠質瘤最有效的方法[1-5]。因手術創面大、位置深，術中需對患者行全身麻醉，以保障患者在無痛、安全中接受治療，術后恢復盡可能快且好。安全有效的麻醉技術與麻醉藥物相配合被證明可緩解患者應激反應，降低術中或術后并發癥、死亡發生風險[6]。靜脈麻醉與吸入麻醉相比，具有鎮痛完全、用藥方便、藥效發揮迅速且完全、患者術后蘇醒快、遺忘性好等優點[7-8]，但早期因可控性較差、麻醉藥物蓄積難以迅速消除、麻醉深度難以判斷等應用受到局限。隨靶控輸注技術發展成熟并配合使用超短效麻醉藥物，靜脈麻醉可迅速到達并穩定維持麻醉深度、血流動力學平衡[9-10]，且由電腦泵控制使用方便、血漿或效應使濃度維持準確，可有效減輕過高/過低的血漿藥物濃度引起的不良反應，目前已可媲美吸入麻醉并成為主要麻醉方式之一。丙泊酚為烷基酸類短效靜脈麻醉藥，起效快、清除快，患者術后蘇醒迅速且功能恢復完善，可有效緩解腦腫瘤患者術后炎癥反應，保護腦組織，被廣泛認可與應用[11-12]。但其鎮痛效應較弱，故臨床使用時需聯合其他強效麻醉鎮痛藥物以增強麻醉、鎮痛效果。舒芬太尼為苯哌啶衍生物，主要作用于阿片受體，較芬太尼更易透過血腦屏障，起效快、鎮痛作用強、持續時間長，麻醉和換氣抑制恢復更快[13]；在腦功能區手術中與瑞芬太尼比較，舒芬太尼又具喚醒時間短、對心率及動脈壓影響小等優勢，常用作麻醉性鎮痛藥[14]。目前，舒芬太尼在使用上更多采用恒速輸注，劑量范圍大，因其半衰期相對較短，適用于靶控輸注，但現對其復合靶控輸注研究報道較為少見，其用作麻醉維持時使用靶濃度范圍在0.2～0.6 ng/mL，仍無統一標準，不同劑量應用對患者鎮痛效果及腦損傷影響差別較大。本研究旨在探究不同劑量舒芬太尼復合丙泊酚靶控輸注麻醉對腦膠質瘤切除術患者鎮痛及神經損傷的影響。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2017-01—2019-06安陽市第二人民醫院收治的腦膠質瘤患者為研究對象。納入標準：(1)臨床表征、影像學檢查結果符合腦膠質瘤診斷標準；(2)美國麻醉醫師協會(ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級；(3)年齡35～60歲；(4)符合相關手術指征，且擬行開顱切除術治療。排除標準：(1)伴嚴重精神疾病或智力障礙者；(2)伴嚴重呼吸系統、心血管系統、內分泌系統或代謝性疾??；(3)術前1個月內接受過其他大型手術治療者；(4)酗酒者；(5)術前1個月內連續服用鎮靜藥物者；(6)對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者；(7)術前2周使用過單胺氧化酶抑制劑者。本研究經本院醫學倫理委員會審批通過，所有入組患者均知情并自愿參與本項研究，且簽署同意書。共入組75例患者，以隨機數字表法隨機分為A組37例，B組38例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1．2麻醉方法入手術室后常規吸氧，建立外周靜脈通路，行血壓、心率、心電圖(electro cardio gram，ECG)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)及腦電雙頻指數(bispect ral index，BIS)等常規監測，并于橈動脈穿刺置管行動脈血壓連續監測。麻醉誘導：予以丙泊酚(國藥準字H20143252，四川國瑞藥業有限責任公司)2 μg作為起始靶濃度，之后每分鐘按0.3 μg/mL提高濃度，直至患者意識消失(呼之不應且睫毛反射消失)，并將此時的靶濃度作為麻醉維持時的藥物濃度；再予以羅庫溴銨(國藥準字H20123188，浙江仙琚制藥股份有限公司)0.9 mg/kg及舒芬太尼(國藥準字H20054171，宜昌人福藥業有限責任公司)0.5 μg/kg靜脈注射，雙腔氣管導管插管，纖支鏡確認導管位置后，連接麻醉機進行機械通氣，潮氣量(tidal volume，Vt)為6～8 mL/kg，呼吸比(I∶E)為1∶2，氧流量為2 L/min，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)為35～40 mmHg；麻醉維持：靶向輸注丙泊酚及舒芬太尼(A組靶濃度為0.1 ng/mL，B組靶濃度為0.25 ng/mL)，使BIS值穩定在40～60，血壓、心率波動幅度控制在基礎水平的20%以內，可間斷予羅庫溴銨0.3 mg/kg追加以維持肌松。

術畢觀察患者意識、呼吸等情況，滿足拔管條件時予以氣管導管拔除，將患者送入麻醉后恢復室(post anesthesia care unit，PACU)。2組術畢均接以自控靜脈鎮痛泵，藥物配方及參數：舒芬太尼2 μg/kg+生理鹽水稀釋到100 mL，以2 mL/h作為背景劑量，病人自控鎮痛(patient controlled analgesia，PCA)劑量為0.5 mL，鎖定15 min，持續到術后48 h，控制疼痛視覺模擬(visual analogue scal，VAS)評分≤3分。如VAS評分超過3分，則予以曲馬多100 mg肌注進行鎮痛補救。如患者出現惡心嘔吐癥狀，則予以甲氧氯普胺100 mg靜脈注射。

1．3觀察指標(1)圍術期麻醉藥物用量及術后補救鎮痛率。(2)蘇醒時間及拔管時間：以停止泵入麻醉藥物到叫患者可聽見并配合睜眼、伸出舌頭的時間間隔為蘇醒時間；以停止泵入麻醉藥物到拔掉氣管導管的時間間隔為拔管時間。(3)神經損傷指標：檢測2組不同時間點[麻醉誘導前(T0)、手術結束時刻(T1)、術后1 h(T2)、術后12 h(T3)、術后24 h(T4)]血清S-100β蛋白(S100β)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平評估神經損傷程度，采用免疫酶聯吸附法(ELISA)進行檢測，每時間點采集外周靜脈血樣5 mL，離心分離血清于-20 ℃保存待測，檢測嚴格按照試劑盒說明書操作，試劑盒均購自上海酶聯科技生物有限公司。(4)不良反應。

2 結果

2．1圍術期麻醉藥物用量及術后補救鎮痛率2組圍術期丙泊酚及舒芬太尼用量比較差異無統計學意義(P>0.05)；B組術后補救鎮痛率明顯低于A組(P<0.05)。見表2。

2．2蘇醒時間及拔管時間2組術后蘇醒時間及拔管時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2．3神經損傷指標T0時刻，2組血清S100β、NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。對2組不同時間點血清S100β、NSE水平進行重復測量方差分析，2組T1、T2時刻血清S100β、NSE水平均明顯上調(P<0.05)，T3、T4時刻血清S100β、NSE水平顯著下降(P<0.05)，且B組T1-T4時刻S100β、NSE水平均較A組更低(P<0.05)。見表4、表5。

表2 2組圍術期麻醉藥物用量及術后補救鎮痛率比較

表3 2組蘇醒時間及拔管時間比較

表4 2組不同時間點S100β水平比較

表5 2組不同時間點NSE水平比較

2．4不良反應2組術后不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應發生率比較 [n(%)]

3 討論

腦膠質瘤呈侵襲性生長，不同類型、不同部位腫瘤體征、癥狀不盡相同，且術后復發快、預后差，為神經外科治療中難治性腫瘤之一[15]。開顱切除術可明確腫瘤性質、縮小腫瘤體積、緩解高顱壓癥狀、恢復腦脊液循環通暢，延長患者生命并為后期綜合治療創造機會，緩解腦膠質瘤臨床癥狀最為直接有效[16-17]。腦部因中樞神經密集，神經功能是否完好對患者預后意義重大，因而顱腦手術對術中麻醉提出了更高要求[18]：術中麻醉維持鎮靜及鎮痛效果好，對顱內壓和代謝無增高作用，患者無術中知曉，停藥后可迅速恢復意識，無嚴重神經/心血管系統不良反應。臨床上腦膠質瘤切除術常采用靜脈復合麻醉，全憑靜脈麻醉可發揮各麻醉藥物特點，起效快、鎮痛完全、無污染、對呼吸道無刺激、生理擾亂輕、不良反應少、蘇醒快、用藥方便[19]，而隨靶控輸注技術的加入可增強其可控性，保證可迅速到達并維持麻醉深度，減輕患者圍術期應激反應，可降低術中并發癥發生風險[20-22]。舒芬太尼為高選擇性-阿片受體激動劑，注射給藥起效快、停藥后恢復迅速、無蓄積，親脂性高，易通過血腦屏障，可迅速在腦內達到有效濃度，鎮痛作用較芬太尼強5～10倍，治療指數則高近100倍，術中常用作強效麻醉鎮痛藥。大量研究表明，在各類手術中舒芬太尼配合超短效靜脈麻醉藥物丙泊酚，可穩定患者血流動力學。本研究發現，2組圍術期丙泊酚及舒芬太尼用量比較差異無統計學意義，但B組術后補救鎮痛率卻更低，且2組蘇醒時間和拔管時間及不良反應發生率比較均無明顯差異，可能因本研究將BIS值維持在40～60，可有效避免患者出現術中知曉[23]，但可能腦部神經因手術損傷痛閾值降低[24-25]，小劑量舒芬太尼與丙泊酚協同作用較小，需追加劑量以滿足圍術期鎮靜、鎮痛需求，而大劑量則可直接保持麻醉鎮痛深度，因舒芬太尼代謝物去甲舒芬太尼仍具藥理活性，在術后停止，患者體內需要濃度仍可達鎮痛作用，滿足術后鎮痛需求。故本研究表明較高靶濃度舒芬太尼聯合丙泊酚鎮痛效果更好，并不會延長術后蘇醒時間和拔管時間，不增加不良反應發生風險，安全性好。

切除術不可避免對腦組織造成損傷，而手術刺激和癌痛刺激產生的應激反應、炎癥反應均可對神經細胞造成影響。當腦外傷發生時，膠質細胞、神經元被破壞，S100β及NSE將被大量合成與釋放，通過受損的血腦屏障進入體循環[26-27]。S100β是神經系統特異性蛋白，可作中樞神經系統受損的早期標志物，當S100β含量達高濃度時具神經毒性，會損傷神經元細胞甚至誘導凋亡，濃度越高損傷越大[28]。NSE存在于神經元中，在神經細胞受損時進入腦脊液和體循環，是中樞神經系統損傷的特異性生化指標，其血清含量與神經元損傷程度呈正相關[29]。因此，檢測S100β、NSE水平對于評估患者神經功能損傷程度有重要意義[30]。本研究發現，B組在T1-T4時刻S100β、NSE水平均較A組更低，這可能與丙泊酚聯用舒芬太尼可抑制炎癥反應、產生腦保護效應有關，而較大靶濃度舒芬太尼則產生的作用更強，提示較高靶濃度舒芬太尼聯合丙泊酚可降低血清S100β、NSE濃度，對神經細胞損傷程度更小，與研究發現舒芬太尼可減輕患者術后腦損傷結果一致[31]。

0.25 ng/mL靶濃度舒芬太尼聯合丙泊酚靶控輸注全憑靜脈麻醉在腦膠質瘤切除術中更為合適，鎮痛效果更好，可有效下調血清S100β、NSE水平，保護神經元，且并不增加術后蘇醒、拔管時間和不良反應發生率，安全性良好。