丙型肝炎病毒現癥感染人群中非原發肝癌惡性腫瘤的常見類型和臨床特點△

車軼群，張岳，王迪，沈迪，羅揚

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院1檢驗科，2內科，北京100021

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）為黃病毒科肝炎病毒屬，是由單股、正鏈RNA編碼的單鏈多蛋白體。丙型肝炎是嚴重危害公眾健康的重大傳染性疾病。HCV的生物學特點和宿主的免疫功能等因素共同決定了單憑機體自身的免疫功能難以有效清除HCV，使高達50%～80%的HCV感染者發展為慢性肝炎[1-3]。

血清抗HCV抗體檢測是診斷HCV感染的重要實驗室篩查方法，具有價格低廉、方便快捷等優點，但假陽性率較高，最重要的是不能有效區分現癥感染和既往感染[4]，而HCV RNA能夠定量檢測HCV的復制情況，因此，世界衛生組織（WHO）明確規定將HCV RNA檢測作為HCV現癥感染的確認實驗[5]。慢性HCV感染是公認的肝細胞肝癌的高危致病因素，但慢性HCV感染者的多種非肝癌惡性腫瘤的發病率和病死率也高于一般人群卻極少被關注[6]，國內關于HCV現癥感染患者合并非原發肝癌惡性腫瘤的報道極少，值得注意的是，腫瘤患者是一個特殊的群體，HCV現癥感染會使腫瘤患者的治療更加復雜。因此，本研究回顧性分析HCV現癥感染合并非原發肝癌惡性腫瘤患者的病歷資料，總結其臨床特點和HCV現癥感染對抗腫瘤治療的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月至2019年5月于中國醫學科學院腫瘤醫院進行HCV RNA定量檢測的987例就診者，檢測結果顯示，HCV現癥感染患者197例，排除病理證實的原發肝癌患者143例、常規進行HCV RNA定量監測的慢性丙型肝炎患者4例、無惡性腫瘤證據者2例，共納入HCV現癥感染合并非原發肝癌惡性腫瘤患者48例。

1.2 方法

1.2.1 HCV RNA定量檢測采用HCV核酸定量檢測試劑（上海科華生物工程股份有限公司），在Light Cycler 480Ⅱ全自動熒光定量PCR系統（羅氏公司）上檢測。HCV RNA定量檢測試劑盒的最低檢出限為 5×102IU/ml。結果判定：HCV RNA≥5×102IU/ml為陽性；HCV RNA＜5×102IU/ml為陰性。同時采用試劑盒帶質控品和第三方HCV RNA質控品做為室內質控品，每次實驗均保證室內質控結果在控。

1.2.2 資料收集收集48例HCV現癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的流行病學資料、實驗室檢測結果、合并感染情況、病理診斷、相關治療和生存情況。高病毒載量定義為HCV RNA＞4×105IU/ml，低病毒載量定義為HCV RNA≤4×l05IU/ml[7]。谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）的參考值范圍為15～40 U/L（男），13～35 U/L（女）；谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）的參考值范圍為 9～50 U/L（男），7～40 U/L（女）；谷氨酰轉肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）的參考值范圍為10～60 U/L（男），7～45 U/L（女），檢測值高于2倍正常值上限（upper limit of normal value，ULN）判定為陽性，其余判定為陰性。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HCV現癥感染并發非原發肝癌惡性腫瘤的病理類型和流行病特征

48例HCV現癥感染合并非原發肝癌惡性腫瘤患者的腫瘤病理類型：胃腸道惡性腫瘤19例（其中胃癌6例、結腸癌5例、直腸癌4例、食管癌3例、胰腺癌1例），肺癌12例，惡性淋巴瘤6例，鼻咽癌4例，軟組織肉瘤2例，宮頸癌2例，乳腺癌2例，子宮內膜癌1例。48例HCV現癥感染合并非原發肝癌惡性腫瘤患者的年齡為44～74歲，中位年齡為60歲；其中男32例（24例有吸煙史，17例有飲酒史），女16例（均無飲酒史，只有1例有吸煙史）。東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分：0分19例，1分28例，2分1例；就診時丙型肝炎病史18例，乙型肝炎病史2例。

2.2 HCV現癥感染合并其他病毒感染情況

48例HCV現癥感染合并非原發肝癌惡性腫瘤患者中，36例（75.0%）合并其他病毒感染，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染 31例[HBV活動性感染（HBsAg陽性）3例，HBV既往感染（HBsAg陰性，抗HBc陽性伴或不伴抗HBs陽性）28例]，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）（EB病毒陽性診斷標準為外周血EBV DNA水平增高[8]）和HBV共感染2例，EBV感染2例，EBV和人乳頭狀瘤病毒共感染1例，未檢出梅毒或艾滋病毒陽性患者。4例鼻咽癌患者均檢出EBV陽性，1例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤檢出EBV陽性。

2.3 不同臨床特征HCV現癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的肝功能情況

30例（77.1%）HCV現癥感染非肝癌惡性腫瘤患者就診時AST、ALT和GGT均≤2倍ULN。比較不同性別、HCV載量、是否HBV共感染、飲酒史、和既往治療情況HCV現癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的肝功能情況，結果顯示，僅高HCV病毒載量患者的GGT陽性率高于HCV低病毒載量患者，差異有統計學意義（P=0.038），而不同性別、年齡、飲酒史和既往治療情況HCV現癥感染合并非肝癌惡性腫瘤就診時的AST、ALT和GGT陽性率比較，不同HCV載量HCV現癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者就診時的AST、ALT陽性率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同臨床特征HCV現癥感染合并非肝癌惡性腫瘤患者的肝功能情況（n=48）

2.4 HCV現癥感染對非原發肝癌惡性腫瘤患者治療的影響

患者均于本院根據腫瘤類型和分期情況接受綜合治療，手術治療28例，其中27例為根治術，HCV現癥感染不影響醫師對手術術式的選擇及患者術后的恢復；放療10例，均按計劃完成；化療27例，具體方案及方案調整由經管醫師決定，其中22例患者化療前AST和ALT均≤2倍ULN的患者中，15例按計劃完成化療，6例患者需要減量，1例淋巴瘤患者未用利妥昔單抗；5例化療前AST和ALT均＞2倍ULN的患者中，1例患者需要減量，2例患者只能給予單藥化療，2例患者不能化療。20例患者在隨后的復查中監測了HCV RNA的表達，其中只有5例患者的HCV RNA轉為陰性，其他15例持續存在病毒復制。

3 討論

流行病學調查研究顯示，在中國，肝炎病毒感染是導致原發肝癌的首位原因，由HCV感染導致的肝癌約占全部肝癌的10%[9]。雖然肝臟是HCV最主要的靶器官，但HCV也可以誘導肝外病理變化，包括混合冷沉球蛋白血癥、遲發性皮膚卟啉癥、膜增生性腎小球腎炎、干燥綜合征、甲狀腺炎及中樞和周圍神經系統脫髓鞘疾病，這些肝外表現部分被認為是由HCV引起的宿主免疫反應所致，而不是由病毒直接感染細胞所造成，特別是HCV的慢性抗原可以促進B淋巴細胞克隆擴增，產生和釋放單克隆和多克隆抗體并生成免疫復合物，這些免疫物質沉積在小血管和腎小球毛細血管壁激活補體，最終造成組織損傷[10]。此外，一些研究已經表明，HCV可以感染肝臟以外的器官和組織，已經在外周血細胞、腎臟、皮膚、口腔黏膜、唾液腺和胰腺組織中檢出HCV抗原和（或）基因組序列[11]。數據顯示，慢性HCV感染同樣會增加感染者罹患其他惡性腫瘤的風險，Allison等[6]報道的美國流行病調查結果顯示，慢性HCV感染患者除肝癌外，胰腺癌、直腸癌、腎癌、非霍奇金淋巴瘤和肺癌的發病率均明顯增加。Kamiza等[11]報道中國臺灣的數據顯示，HCV感染患者的膽囊癌、肝外膽管癌、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的發病率增加。本研究結果顯示，HCV現癥感染患者合并的非肝癌惡性腫瘤中，主要以胃腸道腫瘤最為常見，其次為肺癌和淋巴瘤，與上述相關報道[6,12]大致相符。HCV具有高度變異性，且基因型繁多，分布廣泛，常見的有HCV 1a、1b、2a、2b和3a五種亞型。關于HCV基因型與非原發肝癌的關系的報道非常少，王乃昌等[13]研究結果顯示，13例HCV RNA陽性的原發肝癌患者中，除l例未能分型外，其余12例均為HCV 1b型；15例非原發肝癌惡性腫瘤患者中，除13例（86.7%）為HCV 1b型外，其余2例（13.3%）均為HCV 2a型，這與HCV 1b型病毒具有較強的復制能力有關。

HCV現癥感染患者容易并發其他病毒感染，這與患者的免疫功能下降有關，其中以合并HBV感染最為常見，與Mavilia等[12]研究結果相符，這是因為HCV和HBV存在相同的感染途徑。動物模型及體外實驗證明，HCV可抑制HBV的病毒復制和HBsAg的表達，大多數共感染患者的血清病毒檢查以HCV為主，即HCV RNA復制活躍，而HBV DNA呈低水平復制或非復制狀態，且從臨床表現來看，HCV和HBV共感染患者的肝硬化及肝癌的發生風險高于單獨HCV或HBV感染[14]。本研究中，75.0%（36/48）的HCV現癥感染患者合并其他病毒感染，其中86.1%（31/36）為HBV共感染，其次為EBV共感染。遺憾的是，本研究沒有對每個患者進行EBV檢測，而僅對鼻咽癌和部分淋巴瘤的患者進行了EBV的檢測，結果顯示，4例鼻咽癌患者均為HCV和EBV共感染，但HCV和EBV之間是否存在協同作用尚不可知。

本研究中大多數HCV現癥感染患者的肝功能大致正常，這可能與本院是腫瘤專科醫院有關，因為HCV慢性感染伴有肝功能異常的患者需要在綜合醫院的肝病科治療和隨訪，在肝病復查的過程中若發現合并惡性腫瘤后也多于綜合醫院就診。本研究結果顯示，就診時高HCV載量患者的GGT陽性率高于低病毒載量患者，表明病毒的復制對肝功能還是有影響的，這與張玥的報道是一致的[7]。

目前，尚無關于HCV現癥感染對非原發肝癌患者抗腫瘤治療的影響的報道。本研究中，HCV現癥感染患者均按計劃完成手術和放療，但對于需要接受化療的患者，化療前的肝功能狀況對治療存在影響，在22例化療前AST和ALT≤2倍ULN的患者中，只有6例（27.3%）需要減量；而對于5例化療前AST和ALT＞2倍ULN的患者，全部需要對治療方案進行調整。因此，HCV現癥感染的患者進行抗病毒治療時，維持正常的肝臟功能非常重要。

本研究顯示，只有18例（37.5%）患者就診時自訴有丙肝病史，只有20例（41.7%）的患者在隨后的復查中監測了HCV RNA的表達，其中只有5例患者的HCV RNA轉為陰性，其他15例持續存在病毒復制，表明大多數醫師和患者均忽視HCV現癥感染的治療和監測。因近5年才開展HCV RNA檢測，納入隨訪觀察的HCV現癥感染患者數量有限，還需進一步擴大例數，深入研究。

綜上所述，HCV現癥感染人群中最常見的非原發肝癌惡性腫瘤為胃腸道腫瘤，肝功能在2倍ULN范圍內，HCV現癥感染不影響患者接受抗腫瘤治療。對于HCV現癥感染的非肝癌惡性腫瘤患者，需要重視HCV的治療和監測。