外周血炎癥細胞因子在結直腸癌預后中的研究進展

賈王強，倪紅諺，袁龍

鄭州大學附屬腫瘤醫院普外科，鄭州450008

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發病率位于全球第3位，僅次于肺癌、乳腺癌；病死率在惡性腫瘤中排名第4位，僅次于肺癌、肝癌、胃癌[1-2]。為了早期發現預后不良的CRC患者并改善其預后，有必要尋找適當的標志物對其預后進行預測。近年來，炎癥反應與腫瘤的關系已成為研究的熱點，炎癥反應在修復腫瘤導致的組織損傷中起到至關重要的作用，炎癥反應也可以影響腫瘤微環境的穩定性，同時具有抗腫瘤活性；此外，炎癥反應還可對腫瘤的發生、發展起到不可或缺的促進作用[3]。相關研究表明，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyteratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyteratio，PLR）與腫瘤的侵襲、復發、轉移及預后密切相關[4-5]，是全身炎癥反應的觀察指標，與腫瘤的預后密切相關[6-8]。

1 中性粒細胞與腫瘤的關系

血液循環中的中性粒細胞可被腫瘤組織分泌的趨化因子誘導進入腫瘤組織內，而那些浸潤的中性粒細胞稱為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophil，TAN）[9]。近年來，研究發現，TAN與腫瘤的發生、發展密切相關，通過自由遷移的方式進入腫瘤微環境中，被誘導分化為N1和N2兩種亞型[10]。N1型TAN可以表達并分泌促炎因子，并趨化CD8+T細胞到達局部腫瘤病灶，增強細胞毒性，同時使活性氧和抗腫瘤細胞因子的分泌增加，從而對腫瘤的生長起到一定的抑制作用[11]。N2型TAN表達和分泌促炎因子相對較少，細胞毒性作用較弱，可通過促進基質金屬蛋白酶9、粒細胞彈性蛋白酶、趨化因子、成纖維細胞生長因子-2和血管內皮生長因子等的表達，從而加速腫瘤的惡性進展[12-13]。中性粒細胞與多種類型腫瘤的發生和進展有關，如腎癌、胃癌、食管癌、肺癌等[14-17]。有研究證實，被誘導的中性粒細胞在腫瘤微環境中可促進腫瘤的生長與轉移，其機制可能與中性粒細胞釋放的多種炎癥因子密切相關，并且TAN的數量與腫瘤的預后情況呈一定的負相關，即TAN數量越多意味著預后越差[18-19]。

2 淋巴細胞與腫瘤的關系

淋巴細胞是參與人體免疫反應的主要細胞之一，主要參與細胞免疫，尤其是腫瘤浸潤性淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）在腫瘤特異性免疫應答中起著至關重要的作用，是構成腫瘤免疫微環境的主要組成成分，并被認為是腫瘤的第七大標志性特征[20]。TIL是介導腫瘤局部免疫反應的主要細胞之一，并以CD8+和CD4+為表型特征[21-22]。CD8+細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）可以與抗原特異性結合，從而殺傷或清除腫瘤細胞及病原微生物感染細胞。CD4+T淋巴細胞不僅可以調節輔助性T細胞1（helper T cell 1，Th1）分泌白細胞介素（interleukin，IL）-2、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等因子，起到一定的抑制腫瘤生長的作用[22]，還可以調控輔助性T細胞2（helper T cell 2，Th2）分泌 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等因子，從而促進腫瘤的生長[23]。TIL及其亞群在各種腫瘤免疫應答中相互平衡、相互適應，并且影響著腫瘤的發生與發展。目前，多項研究發現，淋巴細胞與乳腺癌、胃癌及肺癌等惡性腫瘤的發生、發展有密切關系[24-26]。有研究證實，TIL是在多種病理類型腫瘤組織中具有抗腫瘤作用的一類特殊的淋巴細胞[21]。然而，淋巴細胞的數量降低將嚴重影響機體的抗腫瘤免疫功能，從而使腫瘤患者的病情進一步進展；此外，淋巴細胞可以通過促進血管生成從而誘導腫瘤細胞增殖，促進腫瘤進展，并增加組織浸潤，從而導致腫瘤擴散[27]。

3 血小板與腫瘤的關系

研究表明，血小板與腫瘤的生長和轉移密切相關，惡性腫瘤患者機體中血小板的數量較高，且血小板的活性增強[28-30]。研究表明，20%～60%的腫瘤患者伴有血小板增多，其機制可能是腫瘤引起機體慢性失血，進而導致血小板活性增強；此外，腫瘤細胞可以產生促血小板生成素等因子以刺激血小板的生成，導致血小板數量增加[31-32]。血小板分泌的趨化生長因子、血小板因子4、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β、血管內皮生長因子及P選擇素等，可以通過激活止凝血系統從而促進腫瘤的分化與增殖[33-34]。此外，腫瘤細胞還可通過誘導血小板聚集調控血小板的活性從而促進腫瘤的進展[35-36]。此外，血小板可以促使血管生成增多，同時增加微血管的通透性，進而刺激腫瘤的生長與轉移。相關研究表明，PLR與多種類型腫瘤患者的預后密切相關[37-38]。當血小板數量增加或血小板聚集功能增強時，機體可以通過免疫調節作用保護腫瘤細胞，進而促進腫瘤的生長與進展[39]。

4 NLR與CRC預后的關系

中性粒細胞可以抑制TGF信號通路，從而促進腫瘤的發生與發展。淋巴細胞是機體介導腫瘤免疫應答的主要細胞，具有較強的抗腫瘤活性，可以抑制多種類型腫瘤患者病情的進一步發展。NLR值升高說明中性粒細胞增多或淋巴細胞減少，表明機體可能存在嚴重的炎癥反應，同時表明機體的免疫功能可能被抑制[40]。因此，NLR可能與CRC患者的炎癥免疫狀態存在密切的關系。NLR可能與CRC患者的預后及TNM分期密切相關，有研究發現，NLR升高與CRC術后患者的無復發生存率（recurrent-free survival，RFS）、總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率（cancer specific survival，CSS）明顯降低有關；多因素COX回歸分析結果顯示，NLR是CRC患者RFS（P＜0.01，HR=2.52，95% CI：1.65～3.83）、OS（P＜0.01，HR=2.73，95% CI：1.74～4.29）和CSS（P＜0.01，HR=2.77，95% CI：1.72～4.46）較低的獨立影響因素[41]。楊潔等[42]研究發現，高NLR（＞2.54）組CRC患者的OS、RFS均低于低NLR（≤2.54）組（P＜0.05），同時，升高的NLR是CRC患者低OS、RFS的獨立影響因素（P＜0.05）。彭維忠等[43]對237例CRC患者的臨床資料進行回顧性研究，結果發現，NLR≥5.26組CRC患者的OS明顯低于NLR＜5.26組（χ2=34.252，P＜0.01）；單因素和多因素COX回歸分析結果顯示，NLR是CRC患者預后的獨立危險因素（HR=5.493，95% CI：2.891～10.437，P＜0.01；HR=3.508，95% CI：1.675～7.345，P＜0.01）。

Mohri等[44]研究發現，術前較高的NLR可能會增加患者術后感染性并發癥的發生率，其機制可能是NK細胞和活化的T細胞的功能被炎癥細胞所抑制，從而導致機體的免疫功能嚴重下降。目前，NLR除了與CRC的預后相關外，還與其臨床分期密切相關。全雄男等[45]研究表明，不同TNM分期、T分期、N分期CRC患者的NLR比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），而不同M分期CRC患者的NLR比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；進一步研究發現，高NLR組患者的5年生存率（20.78%）低于低NLR組（77.14%），差異有統計學意義（P＜0.05)。楊春蘭等[46]發現，升高的NLR不僅與CRC患者的TNM分期有關（P＜0.05），還與CRC的惡性進展有關。分析其原因如下：一是中性粒細胞可能被腫瘤細胞分泌的趨化因子誘導進入腫瘤組織內，導致外周血及腫瘤微環境中的中性粒細胞數量增多，從而促進腫瘤的惡性進展；二是淋巴細胞的功能可能被增多的中性粒細胞所抑制，導致機體的免疫功能嚴重下降。Zhang等[47]在PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館和Web of Science中進行了搜索，共納入23項研究（共11 762名參與者），通過Meta分析發現NLR的升高與CRC患者的總生存情況較差有關（HR=1.92，95% CI：1.57～2.34，P＜0.01）。此外，Tang等[48]研究發現，化療前的高PLR組和高NLR組患者的化療療效和預后均差于低PLR和低NLR組。Kwon等[49]和Szkandera等[50]也證實了PLR和NLR可以預測CRC患者的預后。可見，NLR與CRC的預后有一定的關系。

5 PLR與CRC預后的關系

在機體正常的生理條件下，血小板與淋巴細胞處于一種相對平衡的狀態，腫瘤發生時所分泌的IL-1、IL-3和IL-6等炎癥因子可以促進巨核細胞的增殖與分化，導致巨核細胞增殖產物即血小板數量相應增加。此外，腫瘤細胞可以產生具有免疫抑制作用的IL-10和TGF-β，二者可以使淋巴細胞數量降低，導致機體的免疫功能下降[40]。近年來，越來越多的研究發現外周血中的PLR與CRC患者的治療和預后密切相關。彭維忠等[43]對237例CRC患者的臨床資料進行回顧性研究，結果顯示，PLR≥169.18組患者的OS明顯低于PLR＜169.18組（χ2=28.698，P＜0.01）；單因素和多因素COX回歸分析結果顯示，PLR是CRC患者預后的獨立危險因素（HR=5.094，95% CI：2.624～9.887，P＜0.01；HR=2.092，95% CI：1.006～4.348，P＜0.05）。同時，楊潔等[42]的研究結果與上述一致，高PLR組（＞125）的 OS、RFS均低于低 PLR（≤125）組（P＜0.05），較高的PLR是CRC患者低OS、RFS的獨立影響因素（P＜0.05）。劉磊等[51]回顧性分析了220例CRC患者的臨床資料，結果發現，高PLR組和低PLR組CRC患者術后的5年生存率分別為49.4%和74.8%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；單因素和多因素Cox回歸分析結果顯示，PLR是CRC患者預后的獨立危險因素（P＜0.05）。此外，PLR除了與CRC患者的預后有關外，還與TNM分期有一定關系，楊春蘭等[46]的研究發現，高PLR組CRC患者的TNM分期較晚（P＜0.05），同時通過對手術前后PLR的水平進行動態監測發現手術前后PLR的水平比較，差異有統計學意義（P＜0.01）；此外，升高的PLR與CRC的嚴重程度及惡性進展有關。此外，He等[52]發現，NLR和PLR可以預測CRC患者的預后，并證實PLR比NLR具有更好的預測能力。因此，PLR能夠預測CRC患者的預后情況，也可為確定治療方案提供一定的依據。

6 小結與展望

對于包括CRC在內的各種類型的惡性腫瘤，炎癥反應被認為與患者的預后不良密切相關，并與腫瘤的惡性進展和患者惡化的營養狀況有一定關系。根據目前已有的研究結果，認為PLR預測CRC患者預后的能力強于NLR，原因可能是中性粒細胞和淋巴細胞既可以促進腫瘤進展，也可以抑制腫瘤進展，而血小板對腫瘤進展僅具有促進作用。增加淋巴細胞數量和降低PLR或NLR值可能在改善CRC患者的預后方面有一定的益處。但是，需要進行更大數據樣本的研究，以發現更有說服力的證據進一步驗證。炎癥細胞與腫瘤患者的預后有關，但其具體機制和實際臨床意義仍不明確，還需要進一步研究和討論。此外，使用抗炎藥物是否可以提高CRC患者對化療藥物的敏感性或改善CRC患者的預后，這是一個未來值得進一步研究的、非常有意義的課題。同時，NLR和PLR的臨界值在不同的研究中具有不同的值，并且無統一標準，且不同研究納入研究對象的標準不同，這導致研究之間出現異質性，因此，其臨床實踐價值仍有待前瞻性研究深入探討。