不同病理類型外周 T細胞淋巴瘤患者中樞神經系統復發情況探究

楊美豐，周艷華，任宏波

荊州市第一人民醫院血液科，湖北 荊州434000

外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一種有成熟T細胞免疫表型的侵襲性腫瘤，具有高度異質性，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～10%[1-2]。新治療藥物的出現并未提高患者的生存率，尤其是對于復發性或難治性患者[3]。淋巴瘤侵及中樞神經系統（central nervous system，CNS）是PTCL的一類特殊情況，治療困難，預后極差。有研究分析了PTCL患者CNS侵及或復發的情況，并認為PTCL患者CNS的復發率為2%～6%，且CNS復發患者的生存期僅為1～7個月[4-6]，并探討了PTCL患者出現CNS復發的危險因素，如血清乳酸脫氫酶水平升高、淋巴結外轉移病灶超過1個和國際預后指數評分高等。然而，除了伴有人體T細胞白血病病毒感染的成人T細胞淋巴瘤/白血病（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）患者被報道CNS復發的風險高以外[7]，其他PTCL組織類型對CNS復發的確切影響尚未可知，且目前對需要進行CNS復發預防的淋巴瘤患者的病理類型尚未達成共識。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）治療指南也僅推薦對ATLL患者進行鞘內注射化療以預防CNS復發。本研究對不同病理類型PTCL患者出現CNS復發的情況進行探究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2000年1月至2017年12月荊州市第一人民醫院收治并確診的PTCL患者。納入標準為：①由兩名血液學病理學專家共同確診，并于確診時根據病檢結果進行了病理分類；②年齡≥18歲，性別不限；③無嚴重的全身重要臟器功能損害；④臨床及隨訪資料齊全。排除標準：①已確診伴有CNS侵犯；②伴有ATLL、前體T細胞白血病、原發性皮膚T細胞淋巴瘤、復合型淋巴瘤；③確診前有不同類型的淋巴瘤相關病史，同時存在其他惡性腫瘤。根據納入、排除標準，本研究共納入450例PTCL患者。

1.2 CNS復發的診斷方法

CNS復發定義為無CNS浸潤的PTCL患者確診后的任何時間出現CNS侵犯，且未出現CNS以外部位的復發或進展。CNS復發時間為初次確診至出現CNS侵犯的時間。通過放射學手段或病理學檢查鑒別患者是否出現CNS浸潤。確診時伴有PTCL癥狀的患者需進行檢查以確定是否存在CNS侵犯，除此之外，在初次確診或隨訪期間未出現CNS癥狀的患者不進行常規的CNS影像學或病理學檢查。

1.3 觀察指標

觀察并比較不同病理類型PTCL患者的年齡、性別、化療方案和化療效果。化療效果分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD）。比較不同病理類型和不同化療效果的PTCL患者的CNS復發情況。

1.4 隨訪

查閱全部PTCL患者的隨訪信息，患者接受了常規電話隨訪，隨訪時間為治療后3個月、6個月、1年、3年、5年，且囑隨訪過程中出現神經系統癥狀（如肢體癱瘓、語言障礙等）的患者行放射學或病理學檢查以明確有無CNS復發。

1.5 統計學分析

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用競爭風險回歸分析法計算CNS累積復發率。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同病理類型PTCL患者的年齡及性別情況

450例PTCL患者的年齡為17～88歲，平均年齡為（52±28）歲，其中，男270例，女180例。不同病理分型PTCL患者的年齡比較，差異有統計學意義（F=8.086，P＜0.01）。8種病理分型的PTCL患者中，ALK+ALCL患者的年齡最小。不同病理類型PTCL患者的性別比較，差異無統計學意義（χ2=6.689，P＞0.05）（表1）。

表1 不同病理類型PTCL患者的年齡及性別情況（n=450）

2.2 不同病理類型PTCL患者化療方案的比較

450例PTCL患者中，62%（279/450）的患者接受了標準的環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案化療，10%（45/450）的患者接受了在CHOP基礎上增加依托泊苷（CHOEP）的方案化療，13.3%（60/450）的患者接受了環磷酰胺+長春新堿+地塞米松+多柔比星或多柔比星脂質體與氨甲蝶呤+阿糖胞苷交替（HCVAD/HCVIDD）方案化療，14.67%（66/450）的患者接受了其他方案化療。AITL、ALK+ALCL、ALK-ALCL、SPTL 患者接受CHOP方案化療的比例均高于PTCL-NOS、ENKL、HSTL、EATL 患者，AITL、ALK+ALCL 患者接受HCVAD/HCVIDD方案化療的比例均低于PTCLNOS患者，ENKL患者接受其他類型化療方案的比例最高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。不同病理類型PTCL患者接受CHOP、HCVAD/HCVIDD和其他化療方案的比例比較，差異均有統計學意義（χ2=23.72、13.00、25.79，P＜0.05）。（表2）

2.3 不同病理類型PTCL患者化療效果的比較

化療后獲得CR的患者占54.9%（247/450），獲得PR的患者占14.0%（63/450），達到SD和出現PD的患者占31.1%（140/450）。AITL、ALK+ALCL患者接受化療后獲得CR的比例均明顯高于PTCL-NOS和ALK-ALCL患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。不同病理類型PTCL患者獲得CR的比例比較，差異有統計學意義（χ2=16.635，P＜0.01）。其中，PTCL-NOS患者獲得CR的比例最低，ALK+ALCL患者獲得CR的比例最高。（表3）

表2 不同病理類型PTCL患者一線化療方案的比較[n=450， n（%）]

表3 不同病理類型PTCL患者化療效果的比較[n=450， n（%）]

2.4 不同病理類型PTCL患者的CNS復發情況

所有患者的中位隨訪時間為60個月（2.5～202個月），其中，13例患者出現CNS復發，包括5例（8.93%）ALK+ALCL患者，3例（2.31%）PTCL-NOS患者，1例（0.93%）AITL患者，2例（2.60%）ALKALCL患者和2例（4.88%）ENKL患者。13例患者出現CNS復發的中位時間為7個月（2.5～70.2個月），5年CNS復發率為2.89%（13/450）。主要發生于確診2年內。5種病理類型PTCL患者的5年CNS復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。所有出現CNS復發的患者均于隨訪期間死亡，出現CNS復發后的生存期為1.3～12.5個月，中位生存期為2.4個月。

2.5 不同化療效果PTCL患者的CNS復發情況

13例CNS復發患者中，化療后獲得CR卻出現CNS復發的患者占1.6%（4/247），獲得PR卻出現CNS復發的患者占4.7%（3/63），出現SD/PD卻出現CNS復發的患者占4.3%（6/140）。不同化療效果的PTCL患者的CNS復發率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

PTCL是一種少見的異質性疾病，不同病理類型患者的預后不同，但通常預后較差[7]。PTCL患者出現CNS復發也被認為是一種少見的并發癥，但其發生往往預示著治療困難、預后極差。本研究統計并分析了不同病理類型PTCL患者對化療的反應情況，發現PTCL-NOS患者化療后獲得CR的比例較低，而ALK+ALCL患者化療后獲得CR的比例較高。盡管如此，ALK+ALCL患者的CNS復發率卻高于其他病理類型，尤其是AITL患者。相對于PR或SD/PD患者，化療后獲得CR的患者的CNS復發率較低，但差異無統計學意義，但其尚不足以說明一般化療不能降低CNS的復發率，這可能是由于樣本量不夠所致。本研究中，PTCL患者的5年CNS復發率為2.89%。一項來自瑞典的研究表明，4.5%的PTCL患者在確診后約4.3個月出現CNS復發[5]。Yi等[6]發現了更高的CNS復發率，8.8%的PTCL患者約于6.1月后出現CNS復發，其與本研究不同的原因在于其納入了確診時存在CNS侵犯的患者。Gurion等[4]納入了確診時有CNS侵犯的患者和ATLL患者，CNS復發率為6.5%。上述研究說明目前關于PTCL患者出現CNS復發的概率仍未達成共識，尚需大樣本分析以進一步明確。

盡管PTCL患者CNS的復發率不高，但出現CNS復發的PTCL患者的預后極差，有研究發現了其總生存期僅為1.5個月[5]，明顯低于未出現CNS侵犯的PTCL患者[3,8-9]。本研究中出現CNS復發患者的中位生存期為2.4個月。已有研究推薦系統性氨甲蝶呤有效預測其他類型淋巴瘤患者的CNS復發情況[10-11]。但其是否對PTCL患者同樣有效目前尚不清楚。PTCL患者行CNS預防性化療的作用及方法一直存在爭議[12]。PTCL是一類CNS復發風險較低的異質性疾病，該類患者是否需要行CNS預防性化療主要依賴于其病理類型。該研究發現ALK+ALCL患者CNS的復發風險更高，因此，該類患者可能需行CNS預防性化療，這與Yi等[6]的研究結果相同。相反，AITL患者的CNS復發率更低，因此，該類患者可考慮不行CNS預防性化療，但具體情況尚有待進一步研究。

綜上所述，盡管PTCL患者較少出現CNS復發，但出現CNS復發的PTCL患者的預后極差，不同病理類型PTCL患者的CNS復發率不同，ALK+ALCL患者的CNS復發率更高，需要進一步研究以尋找治療、預防CNS復發的方法。