局部巨塊型宮頸癌患者手術治療的療效及預后分析

張妮娜，李 震，葉明俠，王 楠，孟元光

解放軍總醫院第一醫學中心 婦產科，北京 100853

宮頸癌是世界范圍內威脅女性健康的發病率最高的惡性腫瘤之一，其中發達國家發病率為(6.0 ～ 9.5)/100 000，發展中國家則高達 43.1/100 000[1]。我國2015年約有9.89萬新發宮頸癌病例，并有3.05萬婦女死于該病[2]。局部病灶直徑≥4 cm者為局部巨塊型宮頸癌(locally advanced bulky cervical cancer，LABCC)，根據國際婦產科聯合會(International Federation of Obstetrics and Gynecology，FIGO)2018宮頸癌分期系統，LABCC包括ⅠB3期(原ⅠB2期)與ⅡA2期宮頸癌，治療方案有同步放化療、根治性手術等方法[3]。隨著新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)逐步應用，LABCC患者的手術治療成為研究熱點[4]。本研究觀察我中心LABCC患者手術治療的療效，并分析相關預后指標，為臨床實踐提供參考。

資料和方法

1 資料 選取我中心婦產科2013年1月- 2015年1月手術治療的354例宮頸癌患者臨床資料。兩組一般資料見表1。納入標準：1)由宮頸活檢和錐切或宮頸環形電切術等手術病理診斷為宮頸癌；2)完整的病史記錄、專科查體，血清學化驗以及超聲、盆腔CT/MRI、PET-CT/PET-MRI等檢查結果評估病情；3)臨床分期(本研究采用FIGO2009分期標準)為ⅠA2期～ⅡA2期；4)接受宮頸癌根治術(廣泛子宮切除+盆腔淋巴結清掃術。排除標準：1)診斷為宮頸癌但未實施宮頸癌根治術；2)實施根治性同步放化療；3)病例資料缺失。

2 治療方法 采用新輔助化療+宮頸癌根治手術或直接實施宮頸癌根治手術治療。1)新輔助化療方案 ：順鉑 (60 ～ 70 mg/m2)+ 紫杉醇 (135 ～ 175 mg/m2)，每3周一療程，1 ～ 3個周期；每程化療后評估腫塊大小、化療效果及手術機會。2)宮頸癌根治術：采用開腹/腹腔鏡/機器人手術入路施術。手術要點：①常規開腹進腹腔(腹腔鏡與機器人手術入路施術則常規建立氣腹、穿刺置鏡，安裝機器人手臂)，探查盆腹腔情況。②腹主動脈旁淋巴結清掃：打開后腹膜，暴露腹主動脈分叉，認清輸尿管走行，依次切除腹主動脈旁左、右兩側淋巴結；盆腔淋巴結清掃：切除骶前淋巴結；分離右側髂內動脈，切除閉孔淋巴結、宮旁淋巴結、腹股溝深淋巴結、髂外淋巴結、髂總淋巴結；同法切除對側盆腔淋巴結。③廣泛子宮切除：高位短扎骨盆漏斗韌帶(保留卵巢者做雙側卵巢懸吊)，游離髂內動脈，解剖子宮動脈并于髂內動脈分支水平斷扎；將輸尿管從腹膜游離，分離直腸側窩和膀胱側窩、下推膀胱至宮頸外口3 cm；打開輸尿管隧道、外推輸尿管，廣泛切除宮旁組織(主韌帶等側方宮旁切除至髂血管內側水平，骶韌帶等背側宮旁切除至近骶骨水平)。④距宮頸外口2 cm環形廣泛切除陰道壁，取出病理標本，縫合陰道殘端、沖洗止血(逐層關腹/縫合腹壁穿刺孔)，術畢[5]。

3 分組及隨訪方法 將ⅠB2期(n=57)和ⅡA2期(n=34)病例(局部病灶≥4 cm者)納入LABCC組，將ⅠA2期(n=12)、ⅠB1期(n=189)和ⅡA1期(n=62)病例(局部病灶＜4 cm者)納入對照組。

隨訪方法：采用住院、門診、微信、短信、電話等方式進行隨訪，隨訪截止時間為2019年12月31日或者以患者死亡日期為準。以初診時間點與末次隨訪時間/死亡日期間計算生存時間。失訪者以末次隨訪時間為隨訪終點。隨訪指標：1)圍術期指標：年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、臨床分期、腹部手術史、病理學類型、是否進行NACT治療、手術用時、術中出血量、輸血率、淋巴結切除數、術后住院時間。2)并發癥發生情況：近期并發癥，如輸尿管膀胱泌尿系損傷、腸道損傷、腸梗阻、感染、下肢水腫和血栓；遠期并發癥，如淋巴囊腫、腎盂積水和輸尿管擴張。3)生存分析指標：根據隨訪資料采用Kaplan-Meier乘積極限法比較LABCC組與對照組的術后生存分析函數。

4 統計學方法 使用SPSS23.0進行研究資料分析。觀測資料中的計量數據，均通過正態性檢驗，以-x±s表示。兩組間的比較為成組t檢驗或校正t檢驗。計數資料以例數及率描述。兩組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。此外，生存等時間隊列資料建立Kaplan-Meier乘積限生存曲線模型，組間生存率比較為log-rank檢驗。統計推斷的檢驗水準α=0.05。

結 果

1 兩組圍術期指標比較 LABCC組納入91例，對照組納入263例。LABCC組接受新輔助化療比例高于對照組[69例(75.8%) vs 45例(17.1%)，P＜0.001]、術中出血量和輸血率高于對照組[(598.1±135.3) ml vs (450.8±117.5) ml，P＜ 0.001；11例(12.1%) vs 14例(5.3%)。P=0.030]、術后住院時間長于對照組[(14.1±1.4) d vs(12.1±1.5) d，P＜0.001]。兩組年齡、平均BMI、腹部手術史、病理學類型、手術用時以及淋巴結切除數差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及圍術期觀察指標比較Tab. 1 Comparison of general data and perioperative indexes between the two groups

2 兩組隨訪情況比較 1)近期并發癥：LABCC組泌尿系損傷發生率高于對照組[5例(5.5%)vs4例(1.5%)，P=0.038]，兩組腸道損傷、腸梗阻、感染、下肢水腫和血栓發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。2)遠期并發癥：兩組淋巴囊腫、腎盂積水和輸尿管擴張發生率差異無統計學意義(P＞0.05)。3)死亡率和復發率：隨訪5年，LABCC組死亡率高于對照組[9例(9.9%)vs11例(4.2%)，P=0.042]，兩組復發率無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組并發癥及復發、死亡率比較(n, %)Tab.2 Comparison of complications, recurrence and mortality between the two groups (n, %)

3 兩組5年生存率比較 LABCC組5年生存率為64.8%(62/91)，累積生存時間為(4.3±0.1)年，截尾數據為84例；對照組5年生存率為82.1%(216/263)，累積生存時間為(4.6±0.1)年，截尾數據為216例。LABCC組生存率低于對照組(log-rank檢驗：χ2=11.892，P=0.001)。見圖1。

圖1 兩組宮頸癌患者術后生存分析曲線圖Fig. 1 Postoperative survival analysis of cervical cancer patients in the two groups

討 論

FIGO于2018年對宮頸癌分期系統做出修訂，其中重要的變化是將局部病灶大小做了進一步的風險分層，如將原來的ⅠB1期細分為兩層(病灶≤2 cm與＜4 cm)等[6]。近年來，學界對宮頸癌T分期的認識逐步深入，如Wright等[7]的研究總結了美國國家癌癥數據庫(American National Cancer Database)2004 - 2015年62 212例宮頸癌病例資料，其中ⅠB3期患者的5年生存率為76.1%(95%CI：74.3% ～ 77.8%)， 低 于 Ⅰ A2 期 [95.0%(95%CI：92.2% ～ 96.7%)]、 Ⅰ B1 期 [91.6%(95%CI：90.4% ～ 92.6%)]和 Ⅰ B2 期 [83.3%(95%CI：81.8% ～ 84.8%)]；ⅡA2期患者的5年生存率為65.3%(61.6% ～ 68.6%)，低于Ⅱ A1 期 [70.3%(95%CI：65.9% ～ 74.3%)]。可見腫瘤局部大小是患者預后的重要影響因素。目前觀點認為，對于ⅠB3期(2009版FIGO分期的ⅠB2期)和ⅡA2期LABCC患者，同步放化療與根治性手術均為有效的治療手段。Gupta等[8]的Ⅲ期臨床隨機對照研究分析了635例LABCC患者(316例接受根治性手術vs317例接受同步放化療)，兩組的5年生存率分別為75.4%和74.7%，無統計學差異(P=0.870)，但根治性手術組的直腸、膀胱和陰道并發癥發生率低于同步放化療組[19.9% vs 36.9%(P=0.002)，2.8% vs 7.3%(P=0.017)，19.9% vs 36.9%(P＜ 0.001)]。另有研究認為LABCC患者接受根治性手術治療較同步放化療有更顯著的生存獲益[9-10]。

本研究結果顯示，與對照組比較，LABCC組接受NACT治療比例更高、術中出血量和輸血率更高、術后住院時間更長、泌尿系損傷并發癥發生率更高；手術用時、淋巴結切除數以及其他并發癥發生率無統計學差異(P＞0.05)。隨訪資料顯示，LABCC組的5年累積生存率低于對照組(64.8% vs 82.1%，P＜0.05)，死亡率高于對照組(9.9% vs 4.2%，P＜0.05)，兩組復發率差異無統計學意義(P＞0.05)。針對LABCC患者的手術治療，我們有以下體會：1)NACT+宮頸癌根治術目前已廣泛應用于LABCC患者的臨床治療[11-13]。Zhao等[14]的研究總結了北京地區7個醫學中心303例LABCC患者病例資料，接受NACT者中12.35%達到完全緩解(CR)、51.69%達到部分緩解(PR)，且NACT組的術中出血量更少，更有利于實施手術治療。2)筆者團隊體會，LABCC患者宮旁血運更加豐富，術中在游離輸尿管(打輸尿管隧道)、下推膀胱以及切除主骶韌帶過程中較其他臨床早期病例更加困難，更易出血和發生泌尿系損傷；因此一方面應采用NACT縮小腫瘤體積與負荷后施術，另一方面術前可放置輸尿管支架，術中和術后保護輸尿管，以減少副損傷發生率[15]。3)一項納入了17 173例宮頸癌患者生存分析結果顯示，宮頸病灶直徑≥4 cm是影響患者預后的獨立危險因素(OR=2.62，95% CI：0.99 ～ 6.90)[16]，這與本研究結論相符。值得注意的是，本研究中兩組病例治療后復發率無統計學差異，進一步說明了手術治療對LABCC患者的有效性。

綜上，新版NCCN指南同時推薦同步放化療和手術治療作為LABCC患者的一線治療方案[17]。本研究結果顯示，臨床早期宮頸癌患者接受手術治療能夠徹底切除病灶，且通過預后分析顯示療效確切可靠。有研究指出LABCC患者的主要治療挑戰是局部腫瘤控制、降低治療相關不良反應發生率以及防止腫瘤的蔓延和轉移，同時主張利用手術、化療、放療以及靶向治療等方法實施多學科的綜合治療[18-19]。因此如何更好地配伍各種治療方式、合理進行診療決策、把握手術時機仍需在臨床實踐中不斷總結和探索。