質子泵抑制劑預防顱腦創傷后應激性潰瘍652 例合理性分析*

顧云霞，朱 華，張 暄，吳加娣，孫家艷

江蘇省蘇北人民醫院，揚州225001

顱腦創傷后應激性潰瘍（stress ulcer，SU）是由顱內腫瘤、創傷或其他占位病變引起的顱內高壓導致的胃十二指腸潰瘍，會誘導急性胃黏膜損害，發生糜爛、潰瘍、出血等病變，嚴重者可導致消化道穿孔，危及患者生命[1]。SU 并發出血、穿孔的發生率為1%～8%，但出血患者病死率接近50%[2]，因此需采取積極措施預防SU 的發生。質子泵抑制劑通過阻斷胃壁細胞H+-K+-ATP 酶，抑制胃酸分泌，明顯降低胃黏膜損害。國內外指南[3-8]均推薦PPI 為預防SU的首選藥物。本調查分析本院顱腦創傷后使用PPI預防應激性潰瘍的情況，以促進PPI 的合理使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性調查分析方法。通過本院HIS 系統檢索，抽取2019 年1 月～12 月神經外科使用PPI 預防應激性潰瘍652 例患者作為研究對象，其中男性占65.8%，女性占34.2%，年齡5～93 歲，平均（55.9±16.8）歲，PPI 使用時間1～24 天，平均（4.2±2.7）天。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標準 ①有明確的顱腦損傷史；②發病至入院時均未發生應激性潰瘍；③簽署治療知情同意書，并經院倫理委員會審批。

1.2.2 排除標準 ①入院時即確診消化道炎癥、潰瘍及出血等疾病病史；②既往有胃食管反流病或食管炎；③既往有出血史或凝血功能異常；④血流動力學不穩定，腦干功能衰竭及瀕死狀態。

1.2.3 資料收集 根據上述診斷標準及排除標準，收集患者的基本信息及相關臨床資料，包括性別、年齡、入院診斷、手術名稱及時長、GCS 評分，使用PPI 前后的肝功能、腎功能、凝血功能指標，PPI 品規、用法用量、用藥療程、聯合用藥、不良反應等。

1.3 評價指標

依據 《應激性黏膜病變預防與治療-中國普通外科專家共識》[3]、《應激性潰瘍防治專家建議（2018版）》[4]、《預防性使用質子泵抑制劑及處方精簡專家指導意見》[5]、《顱腦創傷后應激性潰瘍防治中國專家共識》[6]、《ASHP 預防應激性潰瘍指南》[7]、《質子泵抑制劑預防性應用專家共識（2018）》[8]及相關文獻[9]，歸納預防性應激性潰瘍的用藥指征如下：①嚴重危險因素包括機械通氣>48 h、凝血功能障礙、嚴重顱腦脊髓損傷、嚴重燒傷、多發創傷、復雜手術、肝腎功能衰竭、膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、心腦血管意外、嚴重心理應激（符合1 項可預防用藥）；②潛在危險因素包括合用大劑量糖皮質激素、合用非甾體類抗炎藥、ICU 住院>1 周、長期禁食或腸外營養、男性、年齡>65 歲、隱血陽性[9]、合用抗血栓藥物（符合2 項可預防用藥）。

用藥建議：預防目標是控制胃內pH≥4。依據PPI 藥品說明書及上述“指南”，常規劑量PPI 靜脈滴注，用藥療程3～7 d，當病情穩定可逐漸停藥。

1.4 統計學方法

應用WPS Office 2019 建立數據庫、SPSS 21.0系統進行統計分析。計數資料以均值±標準差（）表示，以百分數或構成比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 用藥指征與危險因素

237 例（36.4%）有1 個或多個危險因素，用藥指征明確。其中，129 例（占19.8%）有1 個危險因素，多為嚴重顱腦脊髓損傷；85 例（占13.0%）有2 個危險因素，多為嚴重顱腦脊髓損傷合并復雜手術；18例（占2.8%）有3 個危險因素，多為嚴重顱腦脊髓損傷合并復雜手術及長期禁食或腸外營養；6 例 （占0.9%）有4 個危險因素，多為嚴重顱腦脊髓損傷合并復雜手術、長期禁食或腸外營養及機械通氣>48 h。危險因素分布見表1。

表1 PPI 預防顱腦損傷后SU 的危險因素分布

2.2 PPI 用法用量

有324 例泮托拉唑的用法為60 mg qd，使用人數占比最多（50%）；有573 例給藥頻次是1 次/d，占總頻次的85.8%。見表2。

2.3 用藥療程

用藥療程最短1 d，最長24 d，中位時間是4 d，其中，3～7d 最多（402 例），占66.4%；其次≤2 d（185例），占23.6%；≥8 d 最少（65 例），占10.0%。

2.4 聯合用藥

在237 例患者中，有1 例雷貝拉唑聯合大劑量甲強龍；1 例泮托拉唑聯合雙氯芬酸鈉；8 例PPI 聯合抗血栓藥物，其中1 例泮托拉唑聯合華法林，2 例泮托拉唑聯合阿司匹林，4 例泮托拉唑聯合低分子肝素，1 例蘭索拉唑聯合低分子肝素。

表2 PPI 預防顱腦損傷后SU 的用法用量

3 討論

3.1 適應癥

在使用PPI 預防應激性潰瘍652 例中，其中237 例（占36.4%）有1 個或多個危險因素，有明確適應癥；415 例（占63.6%）為無危險因素、無適應癥預防用藥。適應癥掌握不當與PPI 過度處方密切相關[11]。臨床應結合基礎疾病和危險因素綜合判斷是否使用PPI。有部分醫師用藥習慣不當、擔心出血被投訴，且藥師實時審方時由于時間短促較難甄別危險因素，導致審核適應癥難度系數大，故無適應癥預防用藥現象較為普遍。目前藥師主要通過醫囑點評、用藥宣教、醫院內網公示等措施進行干預，建議加強臨床科室和醫師個人考核，以幫助臨床嚴格掌握PPI 預防性用藥指征。

3.2 用法用量

有237 例選用注射用PPI，其中17 例無指征更換PPI，3 例在病情穩定后，由靜脈用藥序貫調整為口服用藥。Herzig SJ 等[12]納入75723 例非重癥患者的隊列研究，發現獨立危險因素越多，應激性消化道出血風險越高，可達1.16%～3.24%，若采取預防措施，出血發生率至少可降低50%。有研究建立SU致消化道出血的臨床風險系統：中高危（10～11 分）推薦口服給藥，不能口服者才考慮靜脈給藥；高危（>12 分）或具有2 個及以上高危因素，予以靜脈給藥[13]。藥師認為PPI 劑型選擇亟需規范，建議在病程記錄中注明危險因素，并計算評分，依據評分選擇PPI 劑型。13 例（占2.0%）患者予雷貝拉唑40 mg qd靜脈滴注，超過說明書推薦劑量（20 mg/次）；2 例分別予埃索美拉唑80 mg qd、200 mg qd 靜脈滴注，超過說明書推薦劑量（20～40mg/次）；129 例（占19.8%）老年患者分別予泮托拉唑40mg bid、60mg qd、60mg bid 靜脈注射，超過說明書推薦劑量（≤40mg·d-1）。藥師通過維護審方軟件數據庫，如設置藥品單次劑量最大值、特殊人群-老人每日劑量最大值，并增加一般警示，實現審方軟件自動審核，藥師實時干預錯誤用法用量，較快地減少了超劑量用藥問題。

3.3 用藥療程

有185 例PPI 預防用藥療程≤2 d，多以圍手術期預防用藥為主，如腦血腫穿刺引流術/清除術、顱骨成形術、顱骨切除減壓術等。并不是所有手術都需要常規性使用PPI，若手術時間較短（≤3 h），一般術前禁食不足24 h，且未合并其他危險因素，不推薦使用PPI。2018 年一項多中心回顧性研究表明，神經外科重癥患者發生應激性潰瘍的平均時間為2.9 d[14]，而PPI 藥物的作用峰值通常出現在應激性潰瘍發生的72 h，所以PPI 用藥療程一般3～7 d。本次調查發現，有402 例PPI 預防用藥療程為3～7 d，較為合理。對于預防SU 的停藥指征尚不明確，建議以患者臨床癥狀好轉、耐受腸道營養為停藥時機。

3.4 聯合用藥

在10 例PPI 聯合用藥中含1 例大劑量糖皮質激素、1 例非甾體抗炎藥及8 例抗血栓藥物，目的是預防藥物相關性胃黏膜損傷，減少胃潰瘍及出血風險等[8]。其中有1 例泮托拉唑聯合雙氯芬酸鈉患者出現凝血功能障礙，血小板計數明顯減低（PLT<50×109/L）。故在PPI 聯用非甾體抗炎藥時，應充分評估獲益與風險，及早干預，掌握好用藥時機至關重要。

3.5 不良反應

有4 例（占0.6%）發生消化道出血，表現為胃液隱血試驗陽性、出現暗紅色胃液。19 例（占2.91%）發生醫院獲得性肺炎，均使用了呼吸機通氣。PPI 應用與胃部定植和肺炎的風險增加相關[15]。PPI 提高胃內pH，使胃液堿化，改變口咽部病原菌，當患者應排痰反射減弱、誤吸胃內容物時，可致吸入性肺炎發生[16]。

PPI 在本院神經外科被廣泛應用，其潛在風險和不合理應用問題日漸凸顯。對于無高危因素的患者進行預防SU 治療，會增加患者的用藥風險和醫療負擔。針對PPI 存在的不合理用藥情況，藥師應做好處方審核、醫囑點評、用藥宣教等，并針對性地進行藥學干預，促進臨床合理用藥。