急性冠脈綜合征患者替格瑞洛與氯吡格雷相互轉換治療的現狀調查分析*

陳瑾瑾，劉培延，趙 拯，李園園

南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）藥學部，南京210006

一種P2Y12 受體拮抗劑聯合阿司匹林的雙聯抗血小板治療（dual anti-platelet therapy，DAPT）是急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）患者預防血栓栓塞事件的標準化治療方案[1，2]。在臨床治療過程中，不同種類的P2Y12 受體拮抗劑之間相互轉換使用的情況并不少見。臨床上把氯吡格雷換為替格瑞洛稱為升階治療；而把替格瑞洛換為氯吡格雷稱為降階治療[2]。本文對2019 年6 月～12 月本院處于急性期或早期的ACS 住院患者替格瑞洛與氯吡格雷轉換應用的發生率、一般臨床特征、轉換給藥時間和給藥劑量進行分析，評價真實的ACS 急性期或早期的患者在院內兩藥應用時轉換情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究是一項回顧性、觀察性、單中心研究；收集2019 年6 月1 日～12 月31 日入住本院心血管內科并在院內發生替格瑞洛與氯吡格雷轉換治療的ACS 急性期或早期患者的病歷資料。

納入標準：①出院記錄中有明確的急性冠脈綜合征診斷，主要包括ST 段抬高型心肌梗死（ST segment elevated myocardial infarction，STEMI），非ST段抬高型心肌梗死（Non-ST segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）和不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）；②處于急性期（事件發生<24 h）或早期（事件發生1～30 天）的ACS 患者；③住院期間發生上述兩藥相互轉換治療。

排除標準：①存在上述兩藥使用禁忌證；②院內治療期間無上述兩藥相互轉換治療的記錄；③院內上述兩藥相互轉換應用超過兩次；④出院帶藥無上述兩藥。

1.2 方法

在目前指南和專家共識[2]中，對于氯吡格雷和替格瑞洛轉換使用提供了建議，ACS 早期 （尤其是急性期），升階治療時，無論最后氯吡格雷的給藥時間及劑量如何，均建議給予負荷劑量（LD，替格瑞洛180 mg），后以常規劑量（MD，替格瑞洛90 mg bid）維持。反之，降階治療時，大多數情況下轉換用藥需要在服用替格瑞洛最后一劑24 h 后給予首劑LD（氯吡格雷300～600 mg），后以MD（氯吡格雷75 mg qd）維持；但因出血或擔心出血而降級治療的患者除外，此時考慮給予氯吡格雷MD。依據“指南”推薦，現討論臨床上發生替格瑞洛與氯吡格雷之間轉換治、療且處于急性期或早期的ACS 患者的一般臨床特征轉換時機、轉換給藥間隔及轉換給藥劑量。

通過查閱本院臨床電子病歷管理系統，檢索2019 年6 月～12 月于心血管內科診斷為ACS 的住院病歷，根據入排標準篩選出最終入選患者。采集入選患者以下基本信息：病案號、年齡、性別、體重、身高、既往病史、缺血事件發生的時間、ACS 診斷分類、冠狀動脈造影病變解剖特點、介入治療情況、實驗室檢查、替格瑞洛或氯吡格雷的給藥情況、轉換應用時間、其他抗栓藥物（包括阿司匹林、替羅非班、低分子肝素、華法林、利伐沙班、達比加群酯）治療方案、相關不良反應的發生情況等臨床資料。

1.3 統計學分析

應用SPSS 20.0 軟件進行數據分析。正態分布數據以均數±標準差（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；偏態分布資料以中位數和四分位數間距M（QR）表示，采用秩和檢驗；定性數據以頻數和百分數（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的一般臨床基線特征

檢索出心血管內科2019 年6 月1 日～12 月31日住院診斷為ACS 的患者1607 例，其中院內發生不同品種P2Y12 受體抑制劑相互轉換應用的患者208 例，換藥率為12.9%。根據入排標準，最終入選ACS 急性期或早期的患者182 例，其中升階治療組115 例（占63.2%），降階治療組67 例（占36.8%）。

入選患者年齡31～89 歲，平均為（62.96±10.95）歲，男性132 例（占72.5%），女性50 例（占27.5%）；UA 患者139 例（占76.4%），NSTEMI 患者24 例（占13.2%），STEMI 患者19 例（占10.4%）。患者基線特征見表1。

升階治療組與降階治療組在ACS 的類型 （P=0.007）、合并房顫（P<0.001）、院內接受介入治療（P<0.001）、冠脈復雜病變（P=0.001）、既往支架內再狹窄（P=0.028）、支架植入數量（P<0.001）、出院時聯用阿司匹林（P=0.001）、出院時聯用口服抗凝藥物（P=0.001）、院內發生不良反應（P<0.001）方面存在差異；而在性別、年齡、體質指數[BMI（體重kg/身高m2）]、既往病史（見表1）、吸煙飲酒史、實驗室檢查[轉換時（前）的血小板水平、血紅蛋白水平、射血分數（EF）值和CYP2C19 基因多態性]，以及院內肝素類和替羅非班的使用方面無差異（P≥0.05）。

表1 入選患者總體及轉換治療分組的基線特征

2.2 氯吡格雷與替格瑞洛相互轉換給藥時間分析

入選患者中共有178 例住院期間行冠狀動脈造影術，其中升階治療組有113 例（占63.5%）；降階治療組有65 例（占36.5%）。根據兩藥的轉換時機分為造影術前、造影術后當天至術后第一天、造影術后第二天至出院三個時間段。在造影術后當天至術后第一天的時間段，兩組轉換治療的人數均最多；在此時間段，升階治療組有66 例（占58.4%），降階治療組有26 例（占40.0%），兩組間存在差異（P=0.018）。在術前轉換治療的人群中，升階治療組的所占比例最少，與降階治療組有差異 （15.0%vs.27.7%，P=0.041）。兩組院內兩藥相互轉換時機分析見圖1。

圖1 患者院內氯吡格雷與替格瑞洛相互轉換時機分析

兩組相互轉換給藥時間間隔也存在差異 （P=0.005），在升階治療組中，患者最后一劑氯吡格雷與首劑替格瑞洛的給藥時間間隔為0～25 h，時間間隔中值為12 h（10～24）；在降階治療組中，最后一劑替格瑞洛與首劑氯吡格雷的給藥時間間隔為0～24 h，時間間隔中值為24 h（14～24），其中，35.5%患者在服用替格瑞洛最后一劑24 h 后給予首劑氯吡格雷。

2.3 氯吡格雷與替格瑞洛相互轉換給藥劑量分析

相互轉換給藥時，換用另一種P2Y12 受體拮抗劑時，首劑量服用負荷劑量的患者共68 例 （占37.4%）。在升階治療的患者中，升階為替格瑞洛時首劑LD 給藥有40 例（占34.8%），首劑量MD 給藥的患者75 例（占65.2%），在升階治療前接受氯吡格雷LD 預處理人數較多，有102 例（占88.7%）。在降階治療的患者中，降階治療前接受替格瑞洛LD 預處理的患者有44 例（占65.7%），降階換為氯吡格雷時首劑量LD 給藥的患者有28 例（占41.8%），首劑量MD 給藥的患者有39 例（占58.2%）。兩組患者轉換劑量分析見圖2。

3 分析與討論

圖2 患者氯吡格雷與替格瑞洛相互轉換劑量分析

與氯吡格雷相比，更強效的P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛不需要生物轉化可直接發揮藥效，并與P2Y12 受體可逆結合，具有更快、更強、更一致的血小板抑制效果[3]。基于PLATO 研究結果[3]，替格瑞洛在減少主要心血管事件方面優于氯吡格雷，已獲得國內外各“指南”的優先（IA 類）推薦。

盡管“指南”推薦ACS 患者首選的P2Y12 受體抑制劑為替格瑞洛，但考慮其出血風險高、成本高、非出血相關的副作用及用藥依從性的問題[4]，在臨床實踐中，會采取不同P2Y12 受體抑制劑間相互轉換應用的治療策略。有研究表明[5]，多達10%的患者在出院前可能需要改用氯吡格雷。本研究發現，院內P2Y12 受體抑制劑轉換用藥的情況較為常見，有12.9%的ACS 患者住院期間發生兩藥相互轉換應用，其中約有2/3 的ACS 患者采用了升階治療策略。

與以往文獻報道類似[6]，本研究結果發現，醫生會結合患者的臨床特征進行P2Y12 受體抑制劑品種間的相互轉換應用。本研究傾向于升階治療的急性期或早期ACS 患者具有以下特點： 院內接受介入治療為P＜0.001，冠脈復雜病變為P=0.001，既往支架內再狹窄為P=0.028，支架植入的數量為P＜0.001，出院時聯用阿司匹林為P=0.001；而傾向于降階治療急性期或早期ACS 患者具有以下特點： 合并房顫為P＜0.001，出院時聯用口服抗凝藥物為P=0.001，住院時發生替格瑞洛不良反應為P＜0.001。還發現患者ACS的診斷類型為P=0.007，在臨床實際工作中對患者最終的升階/降階治療策略也有一定的影響。

在目前“指南”和專家共識[2]中，對P2Y12 受體抑制劑間相互轉換治療的推薦主要依據P2Y12 受體抑制劑的作用機制和藥物代謝動力學數據，缺乏相應的臨床隨機研究來評估其有效性和安全性；同時“指南”對于確定采用升階或降階治療的患者應在何時轉換給藥尚未給出最佳轉換時機的建議。

本研究發現，處于急性期或早期的ACS 患者在住院期間，不論是升階還是降階，醫生更傾向于在術后當天至術后第一天轉換給藥，這可能與造影術后明確了患者冠狀動脈病變解剖特點及冠脈病變分型，對患者的血栓風險能做出向好的預估。對于院內氯吡格雷與替格瑞洛之間具體的轉換給藥時間間隔和給藥劑量方面，臨床實踐與“指南”推薦存在著一定的差異，降階治療組在最后一劑替格瑞洛給藥24h后給予首劑氯吡格雷的患者僅占35.5%，且僅有不足40%的患者在P2Y12 受體拮抗劑換藥治療時給予首劑量負荷。這表明相對于“指南”中推薦的抗血小板治療策略，臨床實踐中醫生更傾向于針對每個ACS 患者的具體情況作出個體化用藥。

本研究為單中心觀察回顧性研究，存在以下局限性：①最終入選的樣本量相對較少；②不能排除部分患者存在不良反應等其他臨床情況而未被記錄于病歷中的可能性，故缺乏對患者P2Y12 受體抑制劑換藥的具體原因的分析；③患者實際服藥時間與醫囑時間存在著不相符合的可能性。

本研究來源于真實病歷的數據，為國內ACS 患者P2Y12 受體抑制劑院內轉換治療提供了新的資料。

4 小 結

在臨床實踐中，ACS 患者發生替格瑞洛與氯吡格雷升階治療和降階治療的情況普遍存在。目前關于轉換策略的大型臨床試驗數據有限，在“指南”中，基于藥物作用機制和藥物代謝動力學數據給出的換藥策略尚未得到廣泛認可。對于采用升階或降階治療的患者，何時以及如何進行轉換給藥，臨床醫生會結合患者的實際情況作出個體化選擇，最佳轉換策略的制定仍需要大規模隨機對照試驗來驗證。