分層應(yīng)變技術(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌患者序貫化療后左室收縮功能的研究

張 戈，劉 沖，付 昕，李海茹，張 蕾，趙 鵬，邸郅欣，田家瑋

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，黑龍江 哈爾濱 150086）

乳腺癌是威脅女性生命健康最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)。蒽環(huán)類藥物化療后序貫使用曲妥珠單抗是Her-2 過表達(dá)型乳腺癌術(shù)后治療的重要組成部分。然而，化療后引起的心臟毒性是導(dǎo)致乳腺癌術(shù)后患者心源性死亡的主要原因，繼發(fā)心力衰竭的患者5 年生存率不足25%[1]。因此，在心力衰竭發(fā)生前，早期發(fā)現(xiàn)心臟功能的變化至關(guān)重要。分層應(yīng)變技術(shù)是在二維斑點(diǎn)追蹤成像 （2D-STI）基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，可通過對(duì)左室心肌各層應(yīng)變進(jìn)行逐層分析，來評(píng)價(jià)心肌各層整體及局部收縮功能，能對(duì)左室收縮功能進(jìn)行更為細(xì)致準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。本研究通過應(yīng)用分層應(yīng)變技術(shù)評(píng)價(jià)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗藥物序貫化療后的左室收縮功能的變化，旨在為臨床提供一種早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌化療患者心肌損傷的新方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

隨機(jī)連續(xù)選取前來哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診并進(jìn)行乳腺癌根治手術(shù)后擬行術(shù)后規(guī)范化蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療的患者30 例，作為病例組（A 組）。化療藥物劑量：蒽環(huán)類藥物累積劑量200～400 mg/m2，曲妥珠單抗累積劑量150～350 mg/m2[2]。另選取年齡與病例組相匹配的我院體檢正常的女性30 例作為對(duì)照組（B 組）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)心肌梗死或經(jīng)介入治療等心血管疾病；②有放、化療病史；③糖尿病；④高血壓；⑤未完成連續(xù)17 個(gè)周期的失訪者。所有患者均為女性，年齡40～76 歲，平均（58.0±7.0）歲。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器

采用GE 公司Vivid E9 超聲診斷儀，配備M5s探頭，頻率1.5～4.0 MHz，圖像分析采用Echo PAC脫機(jī)工作站。

1.2.2 方法

圖像采集時(shí)間：A 組分別于化療前 （T0 期）、應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療4 周期后（T1 期）及序貫應(yīng)用曲妥珠單抗17 周期后（T2 期）采集患者圖像并存儲(chǔ)。

常規(guī)超聲心動(dòng)圖： 受檢者取左側(cè)臥位，平靜呼吸，連接同步心電圖。取胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）、收縮末期內(nèi)徑（LVDs）。取心尖四腔心切面將脈沖多普勒取樣線置于二尖瓣口測(cè)量舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥ 峰）、左房收縮期峰值流速（A 峰），計(jì)算E/A；在組織多普勒條件下，四腔心切面將取樣線置于室間隔基底段及左室側(cè)壁二尖瓣環(huán)處，分別測(cè)量舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度（e’）、（e’’），計(jì)算E/e’比值；采用Simpson 雙平面法測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

2D-STI 分層應(yīng)變采集及參數(shù)：①獲取心尖四腔心、兩腔心及三腔心切面動(dòng)態(tài)圖像，調(diào)節(jié)取樣框的大小，使其完整包括左室整個(gè)輪廓，圖像幀頻50～80幀/s，連續(xù)存儲(chǔ)3 個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像；②將動(dòng)態(tài)圖像導(dǎo)入Echo PAC 工作站中，手動(dòng)描記左室心內(nèi)膜邊界，追蹤不滿意時(shí)手動(dòng)可微調(diào)，啟動(dòng)追蹤選項(xiàng)，隨后軟件自動(dòng)分析生成左室心內(nèi)膜下心肌、心肌中層及心外膜下心肌整體縱向應(yīng)變（GLS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般臨床資料、常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較

A 組T0 期與B 組在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、心率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間各常規(guī)超聲參數(shù)及心肌各層GLS 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1，圖1）。

2.2 T1 期與T0 期常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較

T1 期與T0 期LVEF 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而T1 期心內(nèi)膜下心肌GLS 較T0 期明顯減低 （P＜0.01）（圖2），心肌中層與心外膜下心肌GLS 兩時(shí)間點(diǎn)間比較無明顯差異（P＞0.05）（表2）。注：1：與T0 期比較，P＜0.05。

表1 兩組間常規(guī)超聲參數(shù)比較

圖1 A 組T0 期患者，女，35 歲，四腔心切面，各層縱向應(yīng)變值正常。Figure 1.Patients in stage T0 of group A,female,35 years old,with four-chamber cardiac section,the longitudinal strain value of each layer is normal.

圖2 A 組T1 期患者，女，42 歲，四腔心切面，與T0 期比較，各層縱向應(yīng)變值減低。圖3 A 組T2 期患者，女，50 歲，四腔心切面，與T0、T1 期比較，各層縱向應(yīng)變值均減低。Figure 2.Patients in stage T1 of group A,female,42 years old,with four-chamber cardiac section,compared with stages T0,the longitudinal strain values of all layers were reduced.Figure 3.Patients in stage T2 of group A,female,50 years old,with four-chamber cardiac section,compared with stages T0 and T1,the longitudinal strain values of all layers were reduced.

表2 A 組T1 期與T0 期心肌各層縱向應(yīng)變參數(shù)比較

2.3 T2 期與T0 期常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較

T2 期與T0 期LVEF 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而T2 期心內(nèi)膜下心肌與心肌中層GLS均較T0 期明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（圖3），心外膜下心肌GLS 的T2 期與T0 期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 A 組T2 期與T0 期心肌各層縱向應(yīng)變參數(shù)比較

2.4 T2 期與T1 期常規(guī)超聲參數(shù)及應(yīng)變參數(shù)比較

T2 期與T1 期LVEF 比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而T2 期心內(nèi)膜下心肌及心肌中層GLS均較T1 期明顯減低（P＜0.05），心外膜下心肌GLS兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

3 討論

心臟毒性是乳腺癌術(shù)后化療患者產(chǎn)生的重要不良反應(yīng)之一，心臟毒性主要表現(xiàn)為心肌損傷引起的心室收縮功能障礙，并且最終將發(fā)展為充血性心力衰竭，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。現(xiàn)今的臨床工作中，大部分患者的心肌損傷都是在LVEF 發(fā)生減低后才被發(fā)現(xiàn)，但這時(shí)的心臟毒性影響已經(jīng)較為嚴(yán)重，藥物干預(yù)并不能有助于心肌損傷的恢復(fù)。因此，找到一種能夠早期無創(chuàng)的發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后化療患者心肌損傷的檢查方式意義重大。

表4 A 組T2 期與T1 期心肌各層縱向應(yīng)變參數(shù)比較

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療后心內(nèi)膜下心肌GLS 明顯減低；當(dāng)序貫應(yīng)用曲妥珠單抗后，心內(nèi)膜下心肌及心肌中層GLS 明顯減低，而LVEF 沒有變化。說明分層應(yīng)變技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌蒽環(huán)類藥物序貫曲妥珠單抗化療后患者左室心肌收縮功能細(xì)微的改變，對(duì)化療藥物導(dǎo)致的亞臨床心肌毒性損傷反映更為靈敏，有利于臨床早期干預(yù)，防止不良預(yù)后的發(fā)生。

左室心肌由心內(nèi)膜下心肌、心肌中層及心外膜下心肌三層組成，當(dāng)受到缺血或室壁應(yīng)力增加影響時(shí)，心肌各層受損程度不同，而心內(nèi)膜下心肌最先受累，繼而是心肌中層和心外膜下心肌[3]。心內(nèi)膜下心肌由縱向心肌纖維構(gòu)成，在長(zhǎng)軸方向的運(yùn)動(dòng)對(duì)左室收縮功能起主要作用，而縱向應(yīng)變是測(cè)量縱向心肌纖維收縮期改變的重要指標(biāo)。本研究所采用的分層應(yīng)變技術(shù)是基于2D-STI，將心肌分為三層，通過對(duì)心肌各層縱向應(yīng)變逐層分析，從而提高了對(duì)檢測(cè)心肌收縮時(shí)發(fā)生改變的敏感性。可用于對(duì)某些疾病早期心肌收縮功能受損進(jìn)行更為準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

蒽環(huán)類藥物致心臟毒性的發(fā)病機(jī)制主要包括藥物誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而使線粒體及肌漿網(wǎng)腫脹，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡或壞死[4]。何璇等[5]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者單獨(dú)使用蒽環(huán)類藥物后，心內(nèi)膜下心肌GLS 明顯減低，而心肌中層、心外膜下心肌GLS 沒有明顯變化。這與本研究結(jié)果一致。我們分析原因可能是由于心內(nèi)膜下心肌與心肌中層和心外膜下心肌相比對(duì)化療藥物導(dǎo)致的心肌損傷更為敏感，因此這層心肌的功能最先受到心肌毒性的影響。

曲妥珠單抗可促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，并破壞心肌細(xì)胞線粒體的功能，同時(shí)影響DNA 的修復(fù)作用、并可以加重蒽環(huán)類藥物的心臟損傷[6]。本研究發(fā)現(xiàn)在使用蒽環(huán)類藥物基礎(chǔ)上，序貫應(yīng)用曲妥珠單抗后，心內(nèi)膜下心肌縱向應(yīng)變進(jìn)一步降低，這證實(shí)了蒽環(huán)類藥物序貫應(yīng)用曲妥珠單抗較單獨(dú)使用蒽環(huán)類藥物對(duì)心臟的收縮功能影響更大。

同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，接受蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗序貫治療后心肌分層縱向應(yīng)變的減低先于LVEF的改變，這表明其對(duì)已經(jīng)發(fā)生的亞臨床心臟毒性的檢測(cè)價(jià)值高于LVEF。這與Florescu 等[7]和Keramida等[8]的研究結(jié)論一致。分析其原因有以下兩點(diǎn)，一是化療藥物導(dǎo)致的損傷先發(fā)于局部心肌，此時(shí)未發(fā)生毒性損傷的心肌節(jié)段發(fā)揮代償作用而保證LVEF 維持在正常水平；二是心內(nèi)膜下心肌毒性損傷常先發(fā)于心肌中層及心外膜下心肌，此時(shí)心肌中層及心外膜下心肌的代償作用也會(huì)保證LVEF 的正常水平。因此在心肌各層GLS 已出現(xiàn)的亞臨床心肌毒性損傷改變時(shí)LVEF 仍呈現(xiàn)正常，因此LVEF 不能對(duì)這種局限性的損傷作出有效評(píng)估。

然而本研究中尚存在以下局限性：首先，本研究樣本量較小，有待在后續(xù)的研究中擴(kuò)大樣本量做深入探討；其次，本研究沒有對(duì)這些病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，因此不能準(zhǔn)確了解聯(lián)合化療對(duì)預(yù)后的影響；再次，本研究?jī)H針對(duì)心肌各層縱向應(yīng)變進(jìn)行分析，而未對(duì)心肌各層環(huán)向應(yīng)變進(jìn)行分析，我們將在后續(xù)的研究中做進(jìn)一步探討。

綜上，2D-STI 分層應(yīng)變技術(shù)通過分析心肌各層整體縱向應(yīng)變能夠?qū)ψ笫沂湛s功能作出較為準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，進(jìn)而用以早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物及曲妥珠單抗序貫化療后的左室收縮功能的變化。