兒童甲型流感并急性壞死性腦病MRI 診斷及鑒別診斷

王宏超，左 金，李嘉賓

（洛陽市婦女兒童醫療保健中心，河南 洛陽 471023）

甲型流感（甲流）是傳染性極強的呼吸道傳染病，2017 年入冬以來我國呈現爆發性流行。嬰幼兒是流感高危人群，＜5歲兒童感染流感后發生重癥疾病的風險較高，重癥患兒可以出現多臟器衰竭，彌散性血管內凝血，甚至死亡[1]。甲流并發急性壞死性腦病 （Acute necrotizing encephalopathy，ANE）多呈現急性、爆發性病程，其影像學方面罕見報道。回顧性分析2018 及2019 年1～3 月流感季節我院PICU 收住的7 例甲流并ANE 的臨床及MRI 資料，以提高對該病的認識，為臨床早期診斷、治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

7 例中男2 例，女5 例，19～30 月5 例，7～8 歲2 例，平均3.5 歲。7 例均沒有流感疫苗接種史；其中2 例為同胞兄妹，有流感接觸史。發熱7 例，發熱1～3 天，熱峰38.7℃～40.5℃，咳嗽7 例，流涕1 例，頭痛1 例，精神差3 例，間斷抽搐3 例，驚厥持續狀態1 例，意識不清4 例；入院1～3 天輔助檢查，肝功能異常7 例，心肌損害7 例，急性腎損傷3 例，凝血功能異常7 例，多器官功能障礙綜合征（MODS）2 例，彌散性血管凝血1 例；腦脊液蛋白升高7 例，但細胞數不高，細菌培養（-）；腦電圖均異常，表現為彌散慢波、棘慢復合波。3 例預后良好出院，2 例遺留嚴重神經功能障礙，2 例腦死亡。流感抗原檢測（咽拭子）流感A（甲）（+）7 例，1 例合并流感B（乙）（+）；流感診斷標準參照國家衛生健康委員會頒布的“流行性感冒診療方案（2018 年版）”[2]。

1.2 ANE 診斷標準

①病毒感染后出現驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀；②腦脊液蛋白升高，白細胞計數正常；③影像學表現為雙側丘腦、腦干被蓋、側腦室周圍白質、內囊、殼核、小腦等多灶性、對稱性病灶；④血清轉氨酶升高，無血氨升高及低血糖；⑤排除類似疾病（感染性、中毒性、代謝性、自身免疫性疾病）[3]。

1.3 MR 設備及方法

MRI 采用奧泰1.5T AT000001 超導型MRI 儀，采用梯度回波及FSE 序列，常規軸位、矢狀位掃描，軸位T1WI TR/TE 265 ms/5.4 ms，軸位T2WI TR/TE 4 900 ms/95 ms，軸位T2FLAIR TR/TE 8 000 ms/90 ms，矢狀位T1WI TR/TE 261 ms/5.2 ms；采集矩陣T1WI 1 024×1 024，T2WI 256×256，FOV 230 mm×230 mm，層厚5 mm，層距1 mm。5 例掃描前半小時給予10%水合氯醛鎮靜。

1.4 圖像分析

由2 名放射科高年資醫師采用雙盲法對MRI 圖像進行集體閱讀分析，內容包括病變累及區域、分布范圍、形態、各序列信號特點。

2 結果

7 例均有典型臨床表現，均有前驅發熱、上呼吸道感染癥狀，1～3 天后迅速出現抽搐、驚厥、意識障礙，2 例入院后病情進展迅速，分別于15 天、18 天腦死亡，未行MRI 檢查，5 例MRI 平掃，腦部表現為雙側多灶性、對稱性異常信號，累及雙側丘腦1 例，腦干3 例（延髓2 例，橋腦1 例），雙側殼核、尾狀核2 例，雙側小腦1 例，雙側腦室周圍白質2 例，雙側腦葉皮層及皮層下白質4 例，一側硬膜下血腫1 例。典型表現為出血壞死，兩側丘腦、橋腦呈同心圓樣高低混雜信號，其內見短T1長T2信號，兩側殼核、尾狀核呈花斑狀高低混雜信號，其內見短T1短T2信號，兩側腦皮質可見腦回狀、線狀短T1信號。

圖1 女，8 歲，發熱、咳嗽2 天，間斷抽搐、意識不清9 h。圖1a：入院第13 天軸位T2 示雙側丘腦對稱性高信號（箭）。圖1b：矢狀位T1WI 示丘腦病灶呈同心圓樣混雜信號（箭）。圖1c～1e：軸位T2WI，DWI 及ADC 圖示橋腦同心圓樣混雜信號（箭）。Figure 1.An 8-year-old girl who had a fever and cough for two days,was intermittent convulsions and unconscious for 9 hours.Figure 1a,1b:On the 13th day of admission,bilateral thalamus showed symmetrical hyperintensity on axial T2WI(arrows,Figure 1a) and concentric circular signal on sagittal T1WI(arrow,Figure 1b).Figure 1c～1e:Pons showed concentric mixed signal on axial T2WI,DWI and ADC map image(arrow).

圖2 男，30 月，發熱、精神差3 天，咳嗽2 天。圖2a～2d：入院第2 天兩側殼核、尾狀核對稱性長T1 長T2 信號，DWI 高信號，ADC 圖低信號（長箭），其內斑點狀短T1 短T2 信號，DWI 低信號，ADC 圖高信號（短箭）。圖2e，2f：入院第40 天，兩側殼核、尾狀核體積縮小，可見T1，T2 FLAIR高信號為主混雜信號（長箭），兩側腦葉腦回狀、線狀短T1 信號（短箭），T2 FLAIR 高信號更明顯（短箭）。圖2g，2h：入院第78 天，兩側殼核、尾狀核囊性變，T1，T2 FLAIR 低信號（長箭），腦回狀、線狀高信號減少（短箭）。Figure 2.A 30 months old boy had a fever with lacking of energy for 3 days and coughed for 2 days.Figure 2a～2d:On the 2nd day of admission,bilateral putamen and caudatum demonstrated symmetrical long T1 and long T2 signal,which showed high signal on DWI and low signal on ADC map (long arrows).There was speckle-like short T1 and short T2 signal in it with high signal on DWI and low signal on ADC map (short arrows).Figure 2e,2f:On the 40th day of admission,bilateral putamen and caudatum were atrophied,T1WI and T2 FLAIR showed mixed signal mainly including high signal(long arrows).Bilateral lobes of brain showed short T1 signal with gyrus-like or linear signal(short arrows,Figure 2e),that was showed more obviously in T2 FLAIR image(short arrows,Figure 2f).Figure 2g,2h:On the 78th day of admission,bilateral putamen and caudatum showed cystic degeneration,T1WI and T2 FLAIR showed low signal (long arrows),gyrus-like and linear signal reduced(short arrows).

3 討論

ANE 是一種罕見的急性、爆發性神經系統疾病，1995 年由Mizuguchi 等[4]首先提出，以高熱、驚厥、意識障礙及多灶性、對稱性腦部損害為特征，本病全球散發，無明顯種族傾向，嬰幼兒多見，男女發病率無明顯差異[5]。多數學者認為繼發于病毒感染。最常見的病原體有流感病毒，副流感病毒，水痘病毒，人類皰疹病毒，輪狀病毒，柯薩奇病毒，麻疹病毒，肺炎支原體等，多發生在流感季節，甲型（H1N1）是最常見的相關病毒[6]。

3.1 發病機制及病理

ANE 發病機制不十分清楚，可能與宿主感染病毒后產生過度免疫反應及高細胞因子血癥有關，即“細胞因子風暴”，包括白細胞介素（IL）-6，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），自然殺傷（NK）細胞，IL-10，IL-15，IL-1β，細胞因子風暴導致血管內皮損傷，血管通透性增加，導致腦水腫、點狀出血、神經元和膠質細胞壞死，但無星形細胞、小膠質細胞反應性增生及炎性細胞浸潤，導致全身癥狀如肝功能異常，急性腎損傷，休克，彌散性血管內凝血等[7]。ANE 大多數被認為屬散發病例，不易復發，少數家族性及復發性的患者（家族性ANE）可能與RANBP2、SCA1A 等基因突變[8-9]有關。

3.2 臨床表現

ANE 臨床過程分三期[5]：①前驅感染期：常出現發熱、上呼吸道感染、嘔吐、皮疹等，發熱以高熱為主，且退熱難；②急性腦病期：多在起病后1～3 天迅速出現腦病癥狀，表現為驚厥、意識障礙、局灶神經功能紊亂，可伴有全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙、彌散性血管凝血等。③恢復期：少數輕癥者可以完全恢復，重癥死亡率高，存活患者大多數遺留不同程度的神經功能損傷。本組7 例，均以高熱、上呼吸道感染前驅癥狀起病，1～3 天后出現精神差、抽搐、驚厥持續狀態、意識不清，入院后輔助檢查顯示多臟器功能損害，凝血功能異常，腦脊液檢查蛋白輕度升高，而細胞數不高，細菌培養陰性，動態腦電圖顯示彌散慢波、棘慢復合波，與ANE 表現相符。

3.3 MRI 表現與臨床病理相關性

多灶性、對稱性腦損害是ANE 的特征性表現，白質灰質均可受累，主要分布在丘腦、上腦干被蓋、側腦室周圍白質、內囊、殼核、小腦髓質，偶見脊髓受累[10]。ANE 發病初期主要表現為腦水腫，MRI 表現為長T1長T2，T2FLAIR 呈高信號，DWI 高信號，ADC 圖低信號；中期隨著水腫消退，表現為出血、壞死，灰質病變MRI 為短T1長T2，可表現為同心圓樣混雜信號，腦白質病變為長T1長T2，T2FLAIR 高信號；恢復期囊腔形成、含鐵血黃素沉積、腦萎縮。DWI 較傳統序列能更好地反映病理變化。本組1 例，入院第13 天MRI 示兩側丘腦、橋腦病變呈同心圓樣混雜信號（圖1b～1d），病灶中心到外圍T2、T2FLAIR 呈低-高-低-稍高信號，DWI 呈低-高-低-等信號，DWI 高信號區域ADC 圖呈稍高信號 （圖1e），反映了壞死-出血-含鐵血黃素沉積-血管源性水腫，與ANE 病程及文獻報道[5，7]相符。本組另2 例為同胞兄妹，同時發病，腦部均累及雙側殼核、尾狀核、延髓，兄入院第2 天雙側殼核、尾狀核對稱性長T1長T2，DWI 呈高信號，ADC 圖低信號，反映了發病初期細胞毒性水腫，其內斑點狀短T1短T2，T2FLAIR、DWI呈低信號（圖2a～2d），反映血腦屏障破壞，血管周圍點狀出血、神經元及膠質細胞壞死；入院第40 天雙側殼核、尾狀核仍呈花斑狀混雜信號，短T1長T2信號為主，同時兩側額顳頂島葉可見廣泛的腦回樣、線樣短T1信號，T2FLAIR 信號更高范圍更大（圖2e，2f），于第78 天復查，仍有少部分腦回樣高信號存在（圖2g，2h），此征象文獻報道較少，與王華等[11]研究的其中1 例表現相似，考慮為選擇性神經元壞死、皮層滲血、反應性膠質增生，符合皮質層狀壞死[12-13]，本例不足之處是缺少SWI 掃描序列，對于皮層微出血尚缺乏診斷依據。此同胞兄妹同時發病，腦部累及部位極其相似，恢復期均遺留嚴重的神經系統后遺癥，追問病史既往健康，沒有家族史，此次發病機制是否與基因有關，需要進一步研究證實。

有學者[14]利用DTI 軸向和徑向的擴散系數改變觀察ANE 白質纖維束受損程度，判斷臨床預后程度；也有學者[15]通過DWI 和MRS 分別測量ADC 減少的幅度及谷氨酸興奮增高的幅度，預測腦實質損傷的程度及臨床預后；Wong 等[16]提出MRI 評分系統與臨床有很好的相關性，按出血、囊腔形成、腦干、大腦和/或小腦白質是否受累分別記1 或0 分，分值0～4 分，得分越高，預后越差。

3.4 鑒別診斷

本病臨床特點缺乏特異性，診斷過程中要除外缺氧、中毒、外傷、先天遺傳代謝病等致病因素，根據影像特點與以下疾病鑒別：①Wernicke 腦病：由維生素B1 缺乏引起，常見于嬰幼兒，腦部損害主要在豆狀核及周圍灰質，如乳頭體、下丘腦、中腦水管灰質及第四腦室底部，維生素B1 治療有效，不合并出血，與ANE 累及部位不同；②流行性乙型病毒性腦炎（乙腦）：乙腦由蚊傳播，夏季發生，臨床表現與ANE 相似，腦部可累及丘腦、大腦皮質、脊髓等，但病灶分布不對稱，腦干較少累及，血清及腦脊液IgM 抗體檢測可以確診；③急性播散性腦脊髓炎：多在感染或接種1～3 周出現腦、脊髓炎性脫髓鞘病變，累及腦、脊髓白質，灰質很少受累，激素治療有效；④腦橋中央髓鞘溶解：多見于長期營養不良、酒精中毒時快速糾正的低鈉血癥繼發性脫髓鞘，常累及橋腦中央，典型表現呈三角形或蝙蝠翼狀，也可見于丘腦、基底節、皮質下白質等，但沒有同心圓征，結合病史可以鑒別；⑤家族性急性壞死性腦病：臨床特征及影像表現與散發ANE 相似，與RANBP2基因突變有關，呈不完全外顯，有家族史，病程容易復發，與散發ANE 單相病程不同。

總之，ANE 是一種病毒感染后以高熱起病的重癥腦病，影像學以丘腦、腦干對稱性損害、同心圓改變為經典特征。本病進展快，預后差，致殘率高，死亡率約30%。臨床治療上沒有特異方法，主要采用免疫、抗細胞因子治療及對癥支持治療，以早期大劑量激素、丙種球蛋白沖擊及血漿置換對抗細胞因子、穩定免疫系統，可以一定程度保護腦功能，改善預后[17]。